196364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás tioéterek és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196 364 6 közül azok, melyeknek elegendő az aciditása, így különösen a szabad karboxilcsoporttal rendelkezők, bázisokkal, különösen szervetlen bázisokkal sókat képezhetnek, előnyösen fiziológiailag elviselhető alkálifém-sókat, mindenekelőtt nátrium- és káliumsókat. Azok az (1) általános képletű vegyületek, melyek elegendő bázicitással rendelkeznek, mint az aminosavak észterei és amidjai, savaddíciós sókat, különösen fiziológiailag elviselhető sókat képezhetnek, szokásos, gyógyszerészetileg alkalmazható savakkal; a szervetlen savak közül különösen megemlítendők a halogén-hidrogénsavak, mint a sósav, valamint a kénsav és a foszforsav, illetve a piroszforsav, a szerves savak közül megemlítendők elsősorban a szulfonsavak, például az aromás szulfonsavak, mint a benzol- vagy p-toluol-szulfonsav, embonsav és szulfonilsav, vagy a rövid szénláncú alkánszulfonsavak, mint a metánszulfonsav, ctánszulfonsav, hidroxi-ctánszullönsav, valamint az elilén-diszulfonsav, de az alifás, aliciklusos, aromás vág)' heterociklusos karbonsavak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, oxálsav, piroszőlősav, fcnil-ccclsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav és p-amino-szalicilsav, valamint az aszkorbinsav. Azok az (I) általános képletű vegyiiletek, amelyek mind bázisos, mind savas funkciós csoportokkal, így a szabad karboxil- és aminocsoportokkal rendelkeznek, belső sóként is előfordulhatnak. Egész különösen ki kell emelni azokat az (I) általános képletű vcgyülctckct, amelyekben a fentiekben említett merkapto-alkánkarbonsav-csoport teljes egészét az (A-l)—(A-6) képletek egyike képviseli, mimellett a „természetes" L-sorozatú aminosavesoportok az előnyösek. Beleértendők azok a megfelelő vegyüietek is, melyekben a karboxilcsoport 1-4 szénatomos alkilészter vagy különösen egy alkálifémsó alakjában vannak. Elsősorban ki kell emelni azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek a példákban le vannak írva. A találmány szerinti tioétereket önmagukban ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a bevezetőben definiált (B) csoportnak megfelelő, (II) általános képletű telítetlen alifás transz-cpoxid-vcgyülctct, ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott, és az oxirángyűrűjén lévő két hidrogénatomja egymáshoz képest transz orientációjú, és amelyben egy - adott esetben jelenlevő — hidroxilcsoport védett alakban lehet, egy, az előbbiekben definiált (A) csoportnak megfelelő, merkapto-alkánsavval, különösen (III) általános képletűvel, ahol R3 és —X— jelentése a fentiekben megadott, reagáltalunk, amely savban egy — adott esetben jelenlévő — aminocsoport védett alakban lehet, vagy e sav sójával, vagy átalakított karboxilcsoportot tartalmazó származékával reagáltatunk, és szükség esetén vagy kívánt esetben a hidroxil- és/vagy aminocsoport(ok) védőcsoportját vagy védőcsoportjait lehasítjuk, és/vagy egy észter alakjában lévő vegyületet szabad savvá vagy annak egy sójává elszappanosítunk, és kívánt esetben egy kapott szabad, sóképző tulajdonságú vegyületet sójává vagy egy kapott sót szabad vegyületté alakítunk. A reakciót önmagában ismert körülmények között végezzük, kb. —20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és kiváltképpen bázikus közegben, például egy amin jelenlétében, különösen egy tercier, alifás, aril-alifás vagy telített heterociklusos amin jelenlétében, mint amilyen a trialkil-amin (például trietil-amin vagy ctil-diizopropil-amin), dialkil-hcnzil-amin (például N,N-dimctil-bcnzil-amin), N,N-dialkil-anilin (például N,N-dimetil-anilin), illetve N-metil-vagy N-etil-piperidin vagy N,N'-dimeti!-piperar.in. A reakciót szokás szerint indifferens szerves oldószerben, mint egy rövid szénláncú alkanolban, pl. metanolban vagy etanolban végezzük. Ha a kiindulási anyagban, különösen a (II) általános képletű vegyüld R1 sztibsztitueiisében szabad hidroxilcsoport van, a reakció folyamán védett, így éterezett formában lehet. Előnyösen a könnyen lehasítható, különösen az acidoiízissel lehasítható hidroxil-védőcsopertok, mint azok általában, különösen a peptid- és szteroidkémiában jól ismerlek; ezen túl különösen előnyösek a tercier-butil- és különösen a tetrahidro-p ranil-éter (THP-éter) típusú védőcsoportok. Ezeket a védőcsoportokai a főreakciót (vagyis az epoxidnak a merkapto-karbonsawal való kondenzációját) követően általánosan ismert módon a hidroxilcsoport felszabadításával eltávolíthatjuk: pl. úgy, hogy kezeljük egy szerves savval, mint a hangyasav, ecetsav, oxálsav vagy trüluorecctsav, vagy ezeknek clcgyévei, és adott cselben víz és/vagy inert szerves oldószer jelenlétében, mint rövid szénláncú alkartól (pl. metanol vagy etanol) és ciklusos éter (mint a tetrahidrofurán vagy dioxán) jelenlétében. Ha a kiindulási anyagként alkalmazott merkapto-knrbonsavnk egy szabad aminocsoportot tartalmaznak, ezek a főreakció folyamán előnyösen védett, különösen acilezett formában lehetnek. Előnyösen könnyen, különcsen acidoiízissel lehasítható amino-védőcsoportokat alkalmazunk, mint az általában, mindenekelőtt a peptidkémiában jól ismertek, eltávolításuk körülményei is jól ismertek. Az amino-védőcsoportok közül különösen kiemelendő a trifiuor-acetil-csoport: ez a főreakciót követően a találmány szerinti végtermékben maradhat, vagy kívánt esetben utólagosan lehasítható. Az N-trifluor-acetil-csoport lehasítását ismert módon végezzük, előnyösen hidrolízissel, különösen bázikus kö rülmények között, mint alkálifém-karbonátokkal (pl. nátrium- vagy kálium-karbonáttal), vagy híg alkálilúgokkal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal), víz je;enlétében, egy vízzel elegyedő szerves oldószerben, mint rövid szénláncú alkanolban (pl. metanolban vagy et mólban), vagy ciklusos éterben (pl. tetrahidrofuránb; n vagy dioxánban), kb. 0—80 °C közötti hőmersekle'en, előnyösen kissé emelt hőmérsékleten, 50— 60 °C-on. Ha a hidrolizálandó termékben észtercsoportok vannak, mint az R1 általános képletű hidroxil-alkilcsoportban egy acilezett hidroxilcsoport, vagy az (A) merkaptosav-csoportban egy észterezett karboxilcsoport, akkor ezék ilyen feltételek mellett egyidejűleg el szappanosodnak. A főrcnkcióhan (epoxidon való addíció) a merknpto-ccetsav kiváltképpen észter formában, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-észter (mint metil- vagy etil-észter) formában vesz részt; abban az esetben, ha a találmányszerinti végterméket mint szabad savat vagy sóját kívánjuk előállítani, a kapott észtert hidrolizálni kell. A hidrolízist a szokásos feltételek mellett végezzük, pl olyanok között, mint amilyeneket a fentiekben az N trifiuor-acetil-csoport bázis-katalizált hidrolitikus le-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
