196363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-szulfon vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 2. táblázat Példa száma Vegyület Op. m 2. 1 - [5 - {2-(Fenil-szulfonil)-fenoxi} - -pentil]-4-fenil-piperazin'2HCl 187-189 3. 5-[2-(Fcnil-szulfonil)-fenoxi]-N,N-dimetil-pentil-amin HC1 190-191 4. 5-[2-(Fenil-szulfonil)-fenoxi]-N-etil-pentil-amin' HCI 173-175 5. 5-[2-(Fenil-szulfonil)-fenoxi]-pentil-amin'HCl 153-157 6. 6-[2-(Fenil-szu!foni!)-fenoxi]-N-metil-hexil-amin'HCl 140-141 7. 6-[2-(Fenil-szulfonil)-fenoxi]-N,N-dimetil-hexi!-amin' HCI 202-204 8. l-[6-{2-(Fenil-szulfonil)-fenoxi}-hexil]-4-fenil-piperazin'2HCI 201-204 9. példa 5-[2-(2-Metil-fenil-szulfonil)-fenoxi]-N-metil-pentil-amin-hidrogén-klorid előállítása 11,8 g o-anizidinhoz adunk 17 ml tömény hidrogén-kloridot és 60 ml vizet, majd 30 ml vízben oldott 6,6 g nátrium-nitritet adunk hozzá jeges hűtés közben egy óra alatt. Az így kapott oldatot négy óra alatt, 70 °C hőmérsékleten, rázás közben csepegtetjük 45 ml vízben oldott 10,8 g o-tiokrezol és 6,7 g nátrium-hidroxid elegyéhez. A reakcióoldatot 100 °C hőmérsékleten egy órán át tovább keverjük, majd lehűtjük, benzollal extraháljuk és a benzolos fázist vízzel mossuk, végül a benzolt kidesztilláljuk. A kapott barna olajos anyagot csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapunk 11,9 g szulfidszármazékot, amelynek forráspontja 142—145 °C/ 133,3 Pa. A 11,9 g-nyi szulfidszármazék köztitermékhez adunk 20 ml ecetsavat és 15 ml 30 %-os hidrogén-peroxidoldatot és az elegyet 70 °C hőmérsékleten öt órán át keverés közben reagáltatjuk. A reakció lezajlása után 20 ml vizet adunk az clcgyhcz, azt hűtjiik, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk; így kapunk 12,2 g szulfonszármazékot, amelynek olvadáspontja 147-148 °C. A 12,2 g-nyi szulfonszármazékot feloldjuk 60 ml diklór-metánban és az oldathoz jeges hűtés közben csepegtetünk 15 ml diklór-metánban oldott 5,7 ml bór-tribromidot. Az oldatot jeges hűtés közben egy órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a kicsapódó kristályokat kiszűrjük. A szűrletet mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk; így kapunk 10,7 g fenolszármazékot, amelynek olvadáspontja 124-125 °C. A 10,7 g-nyi fenolszármazékból az 1. példában leírt módon előállítunk 10,0 g 5-[2-(2-metil-fenil-szulfonil)-fenoxij-N-metil-pentil-amin-hidrogén-kloridot, amelynek olvadáspontja 167-168 °C. 12 A 9. példában leírt módon állítjuk elő a 3. táblázatban szereplő céltermékeket. 3. táblázat Példa száma Vegyület Op. [°C] 10. 5-[2-(2-Metil-fenil-szulfonil)-fenoxiJ-N,N-dimetil-pentil-amin'HCl 183-184 11. 5-[2-(3-Nitro-fenil-szulfonil)--fenoxi]-N-metil-pentil-amin'HCI 147-148 12. 5-[2-(4-Klór-fenil-szulfonit)-fenoxi]-N-metil-pentil-amin'HCl 154-156 13. 5-[2-(4-KIór-fenil-szulfonil)-fcnoxi]-N,N-dimelil-pentil-amin'HCI 181-183 14. példa 5-[2-(2-Nitro-fcnil-szulfonil)-fcnoxi]-N-mctil-pcntil-amin-hidrogcn-klorid előállítása 10 g o-metoxi-benzoltiolhoz adunk 3 g nátrium-hidroxidot és 50 ml vizet, majd az elegyhez 10 perc alatt, 60 °C hőmérsékleten hozzáadunk 20 ml forró etanolban feloldott 13,1 g o-bróm-nitro-benzolt. Viszszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át keverve forraljuk az elegyet, majd lehűtjük, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk; így kapunk 15,3 g szulfidszármazékot, amelynek olvadáspontja 122-123 °C. A 15,3 gnyi köztitermékhez adunk 30 ml ecetsavat és 13 ml 30 %-os hidrogén-peroxid-oldatot és az elegyet 90 °C hőmérsékleten négy órán át keverjük. A rcakcióelcgyhez 30 ml vizet adunk és azt lehűtjük. A kicsapódó kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk; így kapunk 15,6 g szulfonszármazékot, amelynek olvadáspontja 157-158 °C. A 15,6 g-nyi közti termékhez adunk 200 ml benzolt, majd nitmgénatmoszféiáhan, rázás közben hozzáadunk 10,9 g alumínium-kloridot. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával négy órán át keverve forraljuk, majd lehűtjük és vizet adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és Claisen-alkáliával extraháljuk (60 ml víz, 180 ml metanol és 15 g kálium-hidroxid elegye). A kapott olajos anyagot kromatografáljuk, így kapunk 11,6 g fenolszármazékot olajos anyagként. A 11,6 g-nyi fenolszármazékból az 1. példában leírt módon előállítjuk a célterméket, 9,7 g 5-[2-(2-nitro- fenil - szulfonil) - fenoxi] -N - metil - pentil - amin - hidro - gén-kloridot, amelynek olvadáspontja 161-163 °C. A 14. példában leírt módon állítjuk elő a 15. sorszámú céitcrméket is, az 5-[2-(4-nitro-fcnil-szulfonil)- fenoxi] - N - metil - pentil - amin - hidrogén - kloridot, arhelynek olvadáspontja 117-118 °C. 196 363 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
