196363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-szulfon vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 196 363 14 16. példa 5-[2-(4-Metoxi-fenil-szulfonil)-fenoxi]-N-metiI-pentil-amin-hidrogén-klorid előállítása 3 g p-metoxi-benzoltiolhoz adunk 8,6 g nátrium-hidroxidot és 10 ml vizet, majd 15 ml meleg ctanolban oldott 3,1 g o-klór-nitro-benzolt adunk hozzá 60 °C hőmérsékleten rázás közben tíz perc alatt. Ezután viszszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át keverve forraljuk az elegyet. A reakcióelegyhez adunk 20 ml vizet, azt lehűtjük, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk; így kapunk 5,2 g szulfidszármazékot, amelynek olvadáspontja 91—93 °C. Az így kapott 5,2 g köztitermékhez adunk 15 ml ecetsavat és 4,4 ml 30 %-os hidrogén-peroxid-oldatot és az elegyet 70 °C hőmérsékleten öt órán át keverjük. Ezután 30 ml vizet adunk hozzá és a reakcióelegyct lehűtjük. A kicsapódó kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk; így kapunk 5,5 g szulfonszármazékot, amelynek olvadáspontja 151-153 °G. Az 5,5 g köztitermékhez adunk 50 ml THF-t és 1 g 5 %-os csontszenes palládiumot és a redukciót légköri nyomáson, 40 °C hőmérsékleten hidrogénnel valósítjuk meg tíz órán át. A reakcióelegyet lehűtjük, katalizátort kiszűrjük és a szfírlctet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; így kapunk 4,8 g anilinszármazékol, melynek olvadáspontja 124—126 °C. A 4,8 g köztitermékhez 19 ml vízből és 14 ml tömény kénsavból álló elegyet adunk, majd 30 perc alatt rázás és jeges hűtés közben hozzáadunk 30 ml vízben oldott 1,3 g nátrium-nitritet. A rázást folytatjuk további 30 percig jeges hűtés közben, majd további egy órán át 80 °C hőmérsékleten, végül további egy órán át 100 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet előbb hagyományos utókezelésnek vetjük alá, majd Claisen-alkáliával kezeljük, így kapunk 3,8 g fenolszármazékot, amelynek olvadáspontja 121-122 °C. A 3,8 g fenolszármazékból 3,6 g 5-[2-(4-metoxi-fenil-szuIfonil)-fenoxi]-N-metil-pentil-amin-Itidrogén-kloridot állítunk elő, amelynek olvadáspontja 167-168 °C. A 16. példában leírt módon állítjuk elő a 17. sorszámú célterméket is, az 5-[2-(4-metoxi-fenil-szulfoni!) - fenoxi] - N,N - dimetil - pentil - amin - hidrogén - -kloridot, amelynek olvadáspontja 182—183 °C. 18. példa 5-[4-Ciáno-2-(fenil-szulfonil)-fenoxi]-N-metil-pentil-amin-hidrogén-klorid előállítása 29,6 g p-ciáno-fenolt feloldunk 230 ml acctonban, ezután rázás és jeges hűtés közben 100 ml vízben feloldott 10,7 g nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá, majd 30 perc alatt 46,1 g benzolszulfonsav-kloridot csepegtetünk hozzá. A rázást további egy órán át folytatjuk, ezután a szerves fázist elkülönítjük, telített sóoldattal és kis mennyiségű hidrogén-kloriddal mossuk, majd az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajos anyagot feloldjuk kloroformban, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk; így kapunk 64,6 g szulfonsavésztert. Ebből 30 g-nyit feloldunk 300 ml nitro-benzolban és hozzáadunk 30,9 g alumínium-klorídot. Az elegyet 120 °C hőmérsékleten, ni'rogénatmoszférában húsz órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, majd Claisen-alkáliával extraháljuk. A lúgos fázist elkülönítjük és jeges hűtés közben egy órán át keverjük. A kicsapódó kristályokat elkülönítjük, etil-acetálban szuszpendáljuk és jeges hűtés közben keverjük. Ezután 6 n hidrogén-kloriddal savanyítjuk az elegyet. A szerves fázist elkülönítjük, telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az etil-acctátot csökkentett nyomáson kidesztilláljuk; így kapunk 19,0 g fenolszármazékot, amelynek olvadáspontja 143-145 °C. Az így kapott 19,0 g köztiterméket 60 ml száraz DMF-ben feloldjuk és az oldatot lassan csepegtetjük ví? hűtés és rázás közben olyan szuszpenzióhoz, amely 30 ml száraz DMF-ben 3,7 g - ásványi olajban 50 százafékosan diszpergált — nátrium-hidridet tartalmaz. A csepegtetés befejezése után az elegyet 30 percen át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 46 ml 1,5-dibróm-pentánt és további két órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután lehűtjük, majd vízbe öntjük a reakcióelegyet, a szerves fázist kloroformmal cxtrnháljuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; így kapunk 22,5 g brómszármazékot, amelynek olvadáspontja 161-162 °C. Az így kapott brómszármazékból 10 grammnyit feloldunk 100 ml THF-ban és 40 ml 40 %-os monometil-aminos vizes oldatot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd hozzáadjuk nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatát. A szerves fázist elkülönítjük és telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk , majd etil-acetát és 20 %-nyi hidrogén-klorid elegyébő! 5 ml-t hozzáadunk rázás és vizes hűtés közben. A kicsapódó kristályokat kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk, így kapunk 7,7 g 5-[4-ciáno-2-(fenil- szulfonil) - fenoxij - N - metil - pentil - amin - hidrogén - -kloridot, amelynek olvadáspontja 179-181 °C. A 18. példában leírt módon állítjuk elő a 4. táblázatban szereplő céltermékeket. 4. táblázat Példa száma Vegyület Op. [°C] 19. 5-[4-Bróm-2-(fenil-szulfonil)-fenoxi j-N-metil-pentil-amin' HC1 191-192 20. 5-[3,4-Diklór-2-(fenil-szulfoni!)-fenoxi]-N-metil-penti!-amin'HCl 152-154 21. 5-[3,4-Dik!ór-2-(fenil-szu!fonil)--fenoxi]-N,N-dimetil-pentil-amin'HCl 175-178 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
