196363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-szulfon vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196 363 10 10 mg, előnyösen 0,3—5 mg alkalmazható egy vagy több adagban. A szájon át beadandó gyógyszer kikészíthető tabletta, kapszula, por, folyadék, elixir stb. alakjában. Parenterális beadáshoz steril folyadékkal készítjük ki, pl. szuszpenzió vagy oldat alakjában. A kikészítéshez nem toxikus cseppfolyós vagy szilárd hordozó alkalmazható. A szilárd hordozó lehet pl. zselatinkapszuln. A hatóanyag tablettázható vagy bármely adjuvánssal elegyíthető. Egy kapszula, tabletta vagy poradag általában 5— 95 %-ban, előnyösen 25-90 %-ban tartalmazza a hatóanyagot. Ilyen beadás céljára kikészített adag általában 5-500 mg-nyi, előnyösen 5-100 mg-nyi hatóanyagot tartalmaz. Folyékony hordozóként alkalmazható víz, vagy valamely ásványi, állati, illetve növényi eredetű olaj, pl. paraffinolaj, földimogyoró-olaj, szójababolaj, szezámolaj stb. Előnyösen folyékony hordozóként alkalmazható fiziológiai sóoldat, szőlőcukor vagy hasonló cukor oldata, valamely glíkol, pl. ctilénglikol, propilcnglikol, polietiléngliko! stb. Ha fiziológiai sóoldatot alkalmazunk, általában 0,5—20 s%, előnyösen 1—10 s% a hatóanyag-tartalom. Orális beadáshoz folyékony hordozóként szuszpenziót vagy szirupot alkalmazhatunk 0,5—10 s% hatóanyagtartalommal. Szirup mellett farmakológiai micella stb. is alkalmazható. A továbbikban a találmányt előállítási példák keretében ismertetjük részletesebben, amelyekre a találmány nem korlátozódik. 1. példa 5-[2-(Fenil-szuIfonil)-fenoxi]-N-metiI-pehtil-amin-hidrogén-klorid előállítása 23,4 g 2-hidroxi-dífenil-szulfont feloldunk 100 ml toluolban és összekeverjük — 40 ml vízben oldott -4,5 g nátrium-hidroxiddal, 82 ml 1,5-dibróm-pentánnal és 1,6 g tetrabutil-ammónium-bromiddal, majd az elegyet 60 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, a maradékot kiszűrjük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sziruphoz adunk 80 g metanolt. A kicsapódó kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így kapunk 32,1 g brómszármazék köztiterméket, amelynek olvadáspontja 93-94 °C. Ebből a brómszármazékból 3 grammnyit feloldunk 10 mii THF-ban és hozzáadunk monometil-amin 40 0-os vizes oldatából 5,5 ml-t, majd az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson bcpároljuk, az olajos maradékot feloldjuk etil-acetátban, hozzáadunk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd elkülönítjük a szerves fázist, azt telített sós vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. \z így kapott szirupot egy nap és egy éjszaka tartamára hűtőszekrényben hagyjuk állni, így szilárd terméket kapunk, amelyet 30 ml n-hexánna! elmorzsolunk, majd szűrjük és szárítjuk. így 2,2 g 5-[2-(fenil-szulfonil)-fenoxi]-N-metil-pentil-amint kapunk, amelynek olv adáspontja 60-61 °C. Ugyancsak a fentiek szerint elkülönítve a szerves fáz isból a fentiek szerint kapott szirupot, azt feloldjuk 10 ml etanolban és hozzáadunk 0,9 ml 30 %-ban hidrogén-kloridot tartalmazó etanolos elegyet. A kicsapódó kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így kapunk 2.2 g 5 - [2 - (fenil - szulfonil) - fenoxi] - N - metil - pentil - -ainin-hidrogén-kloridot, amelynek olvadáspontja 146— 147 °C. A brómszármazék kiindulási anyagból további 3 g-ot összekeverünk 6 ml THF-al, 2,2 ml trietil-aminnal és 1,9 g N-metil-benzil-aminnal, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forralva három ótán át keverjük. Ezután a rcakcióclegyel lehűtjük, a kicsapódó kristályokat leszűrjük és a szűrletct csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz etil-acetátot és 2 n nátrium-hidroxidos vizes oldatot adunk, majd elkülönítjük az etil-acetátos fázist és azt telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 3,1 ml 20 %-os hidrogén-klorid-etil-acetát elegyet adunk hozzá jeges hűtés közben. A kicsapódó kristályokat kiszűrjük, izopropilalkoholból átkristályosítjuk, így 3,3 g 5 - [2 - (fenil - szulfonil) -fenoxi] -N - benzil -N - metil - pentil amin-mono(hidrogén-klorid)-ot kapunk, amelynek olvadáspontja 165-167 °C. 3,3 g így kapott benzi!származék-mono(hidrogén-k‘orid)-hoz adunk 20 ml metanolt, 5 ml vizet és 0,5 g 5 %-os csontszenes palládiumot és légköri nyomáson, 50 °C hőmérsékleten rázás közben hidrogénnel végzünk redukciót öt órán át. A reakcióelegyet lehűtjük, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, így kapunk 2,3 g 5-[2-(fenil-szulfonil)-fenoxij-N-metil-pentil-amin-hidrogén-kloridot; olvadáspontja 146-147 °C. Az aminszármazék így kapott hidrogén-kloridjából 2.3 g-ot 30 ml víz és 30 ml etil-acetát elegyében szuszpendáljuk és jeges hűtés közben keverjük az elegyet, majd hozzáadunk 1 n nátrium-hidroxidos vizes oldatból tizenhárom (13) ml-t. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, telített nátrium-kloridos oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az etil-acetátot és a kapott szirupot egy nap és egy éjszaka tartamára hűtőszekrényben állni hagyjuk. így szilárd terméket kapunk, amelyet 30 ml n-hexánnal elmorzsolunk, majd szűrjük és szárítjuk. így 2,0 g 5-[2-(feniI-szulfonil)-fenoxi]-N-n etil-pentil-amint kapunk, amelynek olvadáspontja 60-61°C. Az 1. példában leírt módon állítjuk elő a 2. táblázatban szereplő céltermékeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
