196363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-szulfon vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196 363 8 hőmérséklet 8ü °C és a reflux hőmérséklet közötti, előnyösen 110-150 °C. Ha olyan (V) általános képletű fénolszármazékot kell előállítani, amelynek szerkezete (XX) képletű, kiindulási anyagként (XXI) képletű szulfidvegyületet alkalmazhatunk, amelyet — gyakorlatilag az (1) szintéziséhez hasonló körülmények között — oxidálunk. A (XXI) képletű szulfid ismert vegyület (vö. E. Campagne et al cikkével ä J. Heterocyclic Chem. 1969. évi 7. kötetének 753-4. oldalain). Olyan céltermék előállítására, amelynek (I) általános képletében X jelentése metiléncsoport, R1 jelentése fenilcsoport és n = 0, az a) lépést a G folyamatábra szerint valósítjuk meg: az (I) általános képlet körébe tartozó céltermék (XXIII) általános képletű aril-szulfon vegyület, a (II) általános képlet körébe tartozó kiindulási anyag (XXII) általános képletű halogénmetán-származék, a képletekben R2, R3, R6 és R7 jelentése az (I) általános képlethez megadott, Hal jelentése halogénatom. A reakciókörülmények megegyeznek azokkal, amelyek között az A folyamatábra szerint a (IV) általános képletű aril-szulfon vegyületeket állítjuk elő (II') általános képletű halogénszármazék és (III) általános képletű aminvegyület szintézisével. A G folyamatábra szerint alkalmazott kiindulási anyagot, a (XXII) általános képletű halogén-mctánszármazékot úgy állíthatjuk elő, hogy hagyományos módon haiogénezzük a megfelelő 2-metil-difenil-szulfonszármazékot. A 2-metil-difenil-szuIfon-származékot 1—2 ekvivalensnyi N-halogén-szukcinimiddel vagy N-halogén-acetimiddel reagáltatjuk 1-10-szeres térfogatnyi inert oldószerben, amely lehet tetraklór-metán vagy hasonló, katalitikus mennyiségű benzoil-peroxid jelenlétében; a reakció-hőmérséklet 50 °C és a reflux hőmérséklet közötti. Olyan céltermék előállítására, amelynek (I) általános képletében X jelentése oxigénatom, Y jelentése-CHjCHCHj-I OCO(CH2)mCOOH és R1 jelentése fenilcsoport, a b) lépéseket a H folyamatábra szerint foganatosítjuk. Az első lépésben a megfelelő (XXIV) általános képletű epoxiszármazékot az egyéb eljárásváltozatokban is alkalmazott (III) általános képletű aminvegyülettel reagáltatjuk és a kapott (XXV) általános képletű alkoholszármazékot a megfelelő (XXVI) általános képletű savanhidriddel reagáltatjuk; a képletekben R2, R3, R6, R7 és m jelentése az (I) általános képlethez megadott. Az első lépés kiindulási anyagát, a (XXIV) általános képletű epoxiszármazékot úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-hidroxi-difeniI-szuIfon-származékot epiklórhidrinnel reagáltatjuk alkália jelenlétében. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű aril-szulfon vegyületek és savaddíciós sóik stressz-ulcusgátló hatásúak. A gyógyászati hatást a továbbiakban ismertetendő teszteredményekkel igazoljuk. Jól táplált Douryu törzsbeli (Shizuoka Laboratory Animal Center), 220—250 g testsúlyú hím patkányokból ötös csoportokat képezünk. A kísérleti állatokat huzalhálós stressz-ketrecbe helyezzük és ä kardnyúlványig 22 ±1 °C hőmérsékletű vízbe merítve stressz alá helyezzük. 15 óra eltelte után az állatokat megöljük és kivesszük a gyomrukat. Mindegyik gyomorba mintegy 15 ml 1 %-os formalinoldatot fecskendezünk és 10 percen át 1 %-os formalinoldatba áztatva végezzük a fixálást. A gyomrot a curvatura ventriculi major mentén felmetsszük és mikroszkóppal (10-szeres nagyítás) meghatározzuk a glanduláris részeknél keletkezett valamennyi fekély legnagyobb átmérőjét, majd a hosszakat összeadjuk; ezt a mm dimenziójű összeget tekintjük fekélymutatónak (ulcus-index). Minden esetben a stresszhatás alkalmazása előtt 30 perccel a tesztelt csoport állatainak orálisan beadjuk a megfelelő hatóanyagmintát 1 %-os gumiarabicum-oldatban szuszpendálva, a testsúlykilogrammonkénti adag 2 ml. Az ellenőrző csoport állatainak hatóanyag nélkül adjuk be az 1 %-os gumiarabicum-oldatot és a náluk mért fekélymutatót összehasonlítjuk a hatóanyaggal kezelt állatok fekélymutatójával, így kiszámítjuk a gátló hatást %-ban. A vizsgált bármely hatóanyagból beadott teljes menynyiség 50 mg/kg. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja, amelyben a hatóanyagmintákat a — továbbiakban ismertetendő — előállítási példák sorszámával azonosítjuk. A kísérletek eredményei igazolják, hogy a találmány szerint előállítható új aril-szulfon vegyületek és savaddíciós sóik jól alkalmazhatók fckclycllcncs hatóanyagként. 7. táblázat Hatóanyagminta száma Stressz-ulcus-gátló hatás %-ban i 73,1 3 78,8 6 41,0 7 40,6 9 42,9 10 50,4 14 48,0 15 41,0 19 66,3 22 51,0 24 63,8 25 73,7 26 46,1 27 85,3 30 53,3 31 60,8 33 48,0 38 54,7 Az (I) általános képletű új aril-szulfon vegyületek és savaddíciós sóik tetszőleges módon adhatók be, akár parenterálisan, pl. szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy szubperitoneális injekcipban, akár szájon át. Az adagolás függ a beteg korától, egészségi állapotától, testsúlyától, a fekély súlyosságától, az esetleg egyidejűleg alkalmazott más kezelés fajtájától és gyakoriságától, az elérni kívánt hatástól stb. Általában naponta testsúlykilogrammonkénti 0,1-r 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
