196363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-szulfon vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 363 6 helyettesített) fenilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom. (2) A C folyamatábra képleteiben is a már megadott jelentéssel alkalmaztuk a szimbólumokat; a (2) szintézis akkor előnyös, ha R' jelentése fenilcsoport vagy — adott esetben klóratommal vagy nitrocsoporttal helyettesített — fenilcsoport; és R2 és R3 jelentése hidrogénatom. Látható, hogy a (VIII) általános képletű szulfidot az (1) szintézisben - B folyamatábra - úgy kapjuk, hogy a megfelelő (VI) általános képletű tiofenolszármazékot a megfelelő (VI1) általános kcplelfí anilinszárinazékkal reagáltatjuk, a (2) szintézisben - C folyamatábra - pedig úgy, hogy a megfelelő (XI) általános képletű tiofenoiszármazékot hagyományos módszer alkalmazásával reagáltatjuk a megfelelő (X) általános képletű aminszármarékkal, anilinnci. A (VII) vagy (X) általános képletű anilinszármazékhoz annak súlyegységére számított 3-10-szeres súlynyi vizet és az anilinszármazék ekvivalensének l,!-3-szorosáf kitevő tömény hidrogén-kloridot vagy kénsavat adunk és az anilinszármazékot 1—2 ekvivalensnyi salétromossav vizes oldatával diazotáljuk. A kapott reakcióelegyet hozzáadjuk olyan elegyhez, amely 1—1,5 ckvivalcnsnyi (VI) vagy (XI) általános képletű tiofcnolszármazékot, továbbá 1,5—3 ekvivalensnyi nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vizes oldatát tartalmazza, az eredő feakcióelegyet 20-100 °C, előnyösen 50—80 °C hőmérsékleten forraljuk; így kapjuk a (VIII) általános képletű szulfidot. A (VIII) általános képletű szulfidot megfelelően választott oxigénező reagens alkalmazásával oxidáljuk; így kapjuk a (IX) általános képletű szulfonvegyüietet. Hagyományos eljárással az alábbiak szerint végezhetjük az. oxidációt: A (VIII) általános képletű szulfidhoz adunk jeges ecetsavat és — 30 %-os oldatban — 2 ekvivalensnyi hidrogén-peroxidot; 0—100 °C hőmérsékleten lezajló oxidációban kapjuk a (IX) általános képletű szulíonvegyületet. A (IX) általános képletű szulfonvegyüietet ezután demetilezzük, így kapjuk az (V) általános képletű fenolszármazékot. Ezt hagyományos módon az. alábbiak szerint végezhetjük: A (IX) általános képletű szulfonvegyüietet 1-2 ckvivalensnyi bór-trikloriddal vagy bór-tribromiddal reagáltatjuk oldószer nclkiil vagy — mintegy tízszeres térfogatú - inert oldószerben, amely lehet diklór-metán, benzol stb., —80 °C és a reflux hőmérséklet közötti, előnyösen —10 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten; így kapjuk az (V) általános képletű fenolszármazékot. Az (V) általános képletű fenolszármazékot úgy is kaphatjuk, hogy a (IX) általános képletű szulfonvegyüietet 1-2 ekvivalensnyi alumínium-kloriddal reagáltatjuk, oldószer nélkül vagy — mintegy tízszeres térfogatú - inert oldószerben, amely lehet pl. nitro-benzol stb., 50 °C közötti hőmérsékleten. (3) A D folyamatábra képleteiben is a már megadott jelentéssel alkalmaztuk a szimbólumokat; a (3) szintézis akkor előnyös, ha R1 jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy cíklohexilcsoport és R2 és R3 jelentése hidrogénatom. Látható, hogy a (VIII) általános képletű szulfidot úgy kapjuk, hogy a megfelelő (XII) általános képletű halogenidvegyületef a megfelelő (XI) általános képletű tiofenolszármazékkal reagáltatjuk. Ennek során a (XI) általános képletű tiofenoiszármazékhoz adunk egy oldószcrelegyet, amelynek a reagenshez viszonyított térfogata 2-10-szeres, térfogat szerinti összetétele víz: alkohol = 2:1, továbbá 1—2 ekvivalensnyi nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot és 0,9— 1," ekvivalensnyi (XII) általános képletű halogenidvegyületet és az így kapott reakcióelegyet 30-100 C, előnyösen 50-80 °C hőmérsékleten forraljuk. Az így kapott (VIII) általános képletű szulfidot azután az (1), illt Ive (2) szintézissel egyező módon konvertálhatjuk tovább, így kapjuk az (V) általános képletű fenolszármazékot. (4) Az E folyamatábra képleteiben is a már megadott jelentéssel alkalmaztuk a szimbólumokat; a (4) szintézis akkor előnyös, ha R1 jelentése - adott esetben metoxicsoporftal helyettesített — fenilcsoport. Látható, hogy a (XIV) általános képletű szuifidvegyületet úgy nyerjük, hogy a megfelelő (VI) általános kéoletű tiofenoiszármazékot a megfelelő (XIII) általános képletű o-klór-nitro-bcnzol-sz.ármazékkal rcagáltafjuk a (3) szintézisével egyező körülmények között. Ezután oxidáljuk a (XIV) általános képletű reakcióteunéket az (1) és (2) szintézisével egyező körülmények között, majd az így kapott (XV) általános képletű szulfonvegyület nitrocsoportját önmagában ismert módon katalitikusán redukáljuk, így kapjuk a (XVI) általános képletű anilinszármazékot. \ katalitikus redukcióban éteres oldószert alkalmazni tk, pl. dioxánt, THF-et stb., vagy alkoholos oldószert, pl. metanolt, etanolt stb.; a katalizátor lehet pl. 5 %-os csontszenes palládium vagy hasonló hatású szer. A reakció-hőmérséklet célszerűen szobahőmérséklet és 50 °C közötti. \z (V) általános kcplctű fcnolszármazékot úgy nyerjük, hogy 0 és 10 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk a (XVI) általános képletű anilinszármazékhoz 1-50, előnyösen 5—10 ekvivalensnyi tömény kénsavat — oldószer nélkül vagy mintegy ötszörös térfogatnyi vízben oldva —, továbbá 1-2 ekvivalensnyi rátrium-nitritet — másfél-kétszeres térfogatnyi vízben oldva —, majd az clcgyet 70 °C és a reflux hőmérséklet közötti hőfokon reagáltatjuk. (5) Az F folyamatábra képleteiben is a már megadott jelentéssel alkalmaztuk a szimbólumokat; az (5) szintézis akkor előnyös, ha R1 jelentése — adott esetben metilcsoporttnl helyettesített - fenilcsoport, R3 jelentése klór-, illetve brőmatom vagy cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom. Látható, hogy a (XIX) általános képletű szuiíonsavésztert úgy kapjuk, hogy a megfelelő (XVII) általános képletű szulfonil-kloridot a megfelelő (XVIII) általános képletű fenolszármazékkal reagáltatjuk. A szulfonsavésztert (V) általános képletű fenolszármazékká konvertáló Fries-átrendeződést úgy idézzük elő, hogy a XIX) általános képletű szulfonsavészterheí adunk 1,5—2 ekvivalensnyi alumínium-kloridot, oldószer nélkül vagy tízszeres térfogatnyi inert oldószerben, pl. nitro-benzolban vagy hasonló szerben. A reakció5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
