196363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-szulfon vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 1% 363 4 5-[4-karboxi-2-(fenil-szulfonil)-fenoxi]-N-metil-pentil-amin; 2-(3-karboxi-propionil-osi)-3-[2~(fenil-szulfonil)-fcnoxi]-N,N-dimctil-propil-amin; 5-[2-(ciklohcxil-szulfonil)-fcnoxi]-N-metil-pcntil-amin; 5-[2-(ciklohexil-szulfonil)-fenoxiJ-N,N-dimetiI-pentiI-ámin; N-[2-(feniI-szuIfonil)-benzil]-N-me(iI-amin; N'-[2-(fenil-szulfonil)-benzi!]-N,N-dimetil-etilén-diamin; N'-metil-N'-[2-(fenil-szulfonil)-benzil]-N-metil-etilén-diamin; l-[2-(fenil-szuIfonil)-benzil]-4-metil-piperazin; 4- (5 -dimetil~amino-pentil-oxi)-dibenzo-tiofén-5,5' - -dioxid. A fent meghatározott aril-szulfon vegyülctck savaddíciós sóinak előállítása is tárgya a találmánynak. Ilyen savaddíciós só lehet a hidrogén-kloridos, hidrogén-bromidos, kénsavas, foszforsavas, salétromsavas, ecetsavas, borostyánkősavas, adipinsavas, propionsavas, borkősavas, maleinsavas, citromsavas, benzoesavas, toluolszulfonsavas, metánszulfonsavas stb. só. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a) a megfelelő (II) általános képletű halogenidszármazékot — R1, R2, R3, X és Y jelentése a már megadott és Hal jelentése halogénatom - a megfelelő (III) általános képletű aminvegyülettel reagáltatjuk, amely képletben R6 és R7 jelentése a már megadott; vagy b) az (I) általános képlet körébe tartozó (XXVII) általános képletű aril-szulfon vegyiiletek - R\ R2, R3, Re, R7 és m jelentése a már megadott - előállítása céljából a megfelelő (XXIV) képletű epoxivegyületet - R1, R2 és R3 jelentése a már megadott — a megfelelő (III) általános képletű aminvegyülettel — R6 és R7 jelentése a már megadott - reagáltatunk és a kapott (XXV) általános képletű alkoholszármazékot — R1, Rz, R3, R6 és R7 jelentése a már megadott — a megfelelő (XXVI) általános képletű savanhidriddel reagáltatjuk, amely képletben m jelentése a már megadott; és az a) lépésben vagy a b) lépésekben kapott reakcióterméket kívánt esetben — ha szabad bázis alakú, savaddíciós sóvá, míg — ha savaddíciós só alakú, szabad bázissá konvertáljuk. Olyan céltermék előállítására, amelynek (I) általános képletében X jelentése oxigénatom és Y jelentése pentilén- vagy hexiléncsoport, az a) lépést az A folyamatábra szerint hajtjuk végre: az (1) általános képlet körébe tartozó céltermék (IV) általános képletű aril-szulfon vegyület és a (II) általános képlet körébe tartozó kiindulási anyag (II') általános képletű w-halogén -alkoxi-származék; a képletekben R1, R2, R3, R6 és R7 jelentése a már megadott, n jelentése 5 vagy 6 és Ha! jelentése halogénatom. Ebben a reakcióban a (III) általános képletű aminvegyület aránya a (II') általános képletű vv-halogén-alkoxi-származékhoz képest legalább ekvimoláris. Bár a reakció oldószer hiányában is végbemegy, a reakcióban inert oldószer alkalmazása előnyös lehet; oldószerként alkalmazhatunk valamely étert, pl. dioxánt, tetrahidrofuránt (THF) stb.; valamely amidot, pl. dimetil-formamidot (DMF), N-metil-pirrolidint stb.; valamely alkoholt, pl. metanolt, etanolt stb.; valamely szulfoxidot, pl. dimetil-szulfoxidot (DMSO) stb. vagy a felsoroltak közül kettőnek vagy többnek az elegyét. A reakció-hőmérséklet nem kritikus, általában a szobahőmérséklet és 150 °C közötti tartomány előnyös. A reakciókörülmények javítása céljából a reakciórendszerhez adhatunk olyan bázist, amely leköti a keletkező hidrogén-kloridot. Erre alkalmas pl. a szervetlen bázisok közül a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát; a tercier »minők közül a piridin, trictil-amín stb. Általában a (II') általános képletű w-halogén-alkoxi-származék móljára számított 1-5 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk a bázist. A találmány szerint a célterméket, a (IV) általános képletű iv-amino-alkpxi-származékot szabad bázis alakjában vagy savaddíciós só alakjában állíthatjuk elő a reakciókörülményeknek megfelelően. A kívánt savaddíciós sót úgy kaphatjuk, hogy a szabad bázisként elkülönített (IV) általános képletű iv-amino-alkoxiszármazékot a kívánt savval kontaktáljuk. Akár szabad bázisként, akár savaddíciós sóként állítjuk elő a célterméket, a (IV) általános képletű tv-amino-alkoxi-származékot, annak tisztítása hagyományos módon végezhető, pl. átkristályosítással. A fentiekben leírt reakcióhoz a (II') általános képletű w-halogén-alkoxi-származék kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (V) általános képletű fenolszármazékot — R1, R2 és R3 jelentése a már megadott-valamely 1,5-dihaIogén-pentánnaIvagy 1,6-dihaIogén-hexánna! reagáltatjuk alkália jelenlétében. A dihalogén-alkánt az (V) általános képletű fenolszármazék mennyiségéhez viszonyított legalább ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk oldószer nélkül vagy inert oldószerben, amely lehet pl. benzol, toluol stb., 1-1,5 ekvivnlcnsnyi nátrium-hidroxidos vizes oldat és katalitikus mennyiségnyi kvaterner ammóniumsó, pl. tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében, 25- 100 °C közötti hőmérsékleten. Úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű fenolszármazékot a legalább ekvimoláris mennyiségben alkalmazott dihalogén-alkátinal inert oldószerben, pl. valamely amidban, amely lehet DMF, N-metil-pirrolidon stb.; vagy valamely éterben, amely lehet dioxán, THF stb., valamely aromás szénhidrogénben, amely lehet benzol, toluol stb., 1-1,5 ekvivalensnyi fémhidrid, pl. nátrium-hidrid stb. jelenlétében reagáltatjuk 0-100 °C hőmérsékleten. A (If) általános képletű w-halogén-alkoxi-származék szintézisének kiindulási anyagát, az (V) általános képletű fenolszármazékot többféleképpen állíthatjuk elő; előnyös alkalmazási módokat szemléltetnek a B, C, D, E és F folyamatábrák. (I) AB folyamatábra képleteiben Rí, R2 és R3 jelentése az (I) általános képlethez megadott. Az (1) szintézis akkor előnyös, ha R’jelentése ciklohexilvagy (adott esetben metil- vagy nitrocsoporttal 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 3
