196361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonamido-etil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 196 361 18 4-{2-[2-(benzo!szuIfonil-amino)-etil]-tiofén-5-il}--4-oxo-vajsav A 20. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 2-[2-(bcnzolsziilfonil-amino)-ctil]-tiofcnbőI cs borostyánkősavanhidridből. Kitermelés: az elméleti 62 %-a. Olvadáspont: 140-142 °C. 22. pchla 23. pchla 6-{2-[2-(benzolszulfonil-amino)-etii]-]-metil-5--pirroli!}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 1,46 g 4-{2-}2-(benzolszulfonil-amino)-etil]-l-mc~ til-5-pirrolil}-4-oxo-vajsavat szuszpendálunk 10 ml jégecetben, a szuszpenziót elegyítjük 2,2 g hidrazin-liidrátlal és 6 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldatot besűrítjük, a rcakciótermékct vízzel elegyítjük és 2 n ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot forró metanolban feloldjuk, az oldhatatlan csapadékot szűréssel elválasztjuk és az oldatot besűrítjük. Kitermelés: 0,72 g (az elméleti 50 %-a). Olvadáspont: 180-182 °C. 24. példa 6-{2-[2-(p-fluor-benzolszuIfonii-amino)-etiIj-l-melil--5-pirrolil}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon A 23. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 4-{2-[2-(p-fluor-benzolszuIfonil -arrrino)-etil]-1 -metil-5-pirroIi!}-4-oxo-vajsavból és hidrazin-hidrátból. Kitermelés: az elméleti 29 %-a. Olvadáspont: 201 °C. 25. példa 6-{2-[2-(benzolszulfonil-amino)-etilj-5-fuinnil}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon A 23. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 4- {2-[2-(bcnzolszuIfonil-amino)-etil]-5-furanil) -4- -oxo-vajsavbó! és hidrazin-hidrátból. Kitermelés: az elméleti 85 %-a. Olvadáspont: 174-176 °C. 26. példa 6-{2-[2-(benzolszulfoniI-amino)-etil]-tiofén-5-il}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon A 23. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 4 ■■ {2-[2-(benzolszulfonil-amino)-etil]-tiofén-5-il} - 4- -oxo-vajsavból és hidrazin-hidrátból. Kitermelés: az elméleti 64 %-a. Olvadáspont: 140 °C. 4-{2-[2-(benzilszulfonil-amino)-eti1]-tiofén-5-il}--4-oxo-vajsav a) 4-{2-[2-(acctil-amino)-ctil]-tiofén-5-il}-4-oxo-vajsav A 20. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 2-(2-acetil-amino)-etiI-tiofénből és borostyánkősavaa hidridből. Kitermelés: az elméleti 41 %-a. Olvadáspont: 11—118 "C. b) 5-[2-(2-amino-etil)-tiofén-5-il]-4-oxo-vajsay~ -metil-észter-hidroklorid 1,0 g (4-{2-[2-(acctil-amino)-ctil]-tiofén-5-il}-4 -oxo-vajsavat 15 ml tömény sósavoldat és 10 ml metanol keverékében visszafolyató hűtő alatt forralunk egy éjszakán át. Ezután az oldatot besűrítjük és a maradékot szárítjuk. Kitermelés: 0,6 g (az elméleti 57 %-a). Olvadáspont: 153-155 °C. <■) 4- (2-[2-(benzil-szulíonil-amii3o)-cti!]-liofén-5-il}~ -4-oxo-vajsav 0,6 g 4-[2-(2-amino-etii)-tiofén-5-il]-4-oxo-vajsav-metilésztert feloldunk 30 ml piridinben és 0 °C-on összekeverjük 0,95 g bcnzil-szulfonsavklorid 20 ml piridinnel készített oldatával. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órát, a piridint csökkenteti nyomáson elválasztjuk, a maradékot vízzel elegyítjük és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. Az egye sített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és rotációs bepárlóban bepároljuk. Az így kapott gyantaszerű maradékot 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatta! keverjük 2 óra hosszat 70 °C-on. A kapott oldatot szüljük és leszívatjuk, ennek hatására a termék kiválik. Kitermelés: 150 mg (az elméleti 20 %-a). Olvadáspont: 112—115 °C. 27. példa 28. példa {2-l2-(4-f!uor-benzólszulfoni!-amino)-ctilI-l-mctil-5-pirrolil}-ecelsav-etilésztcr 1,69 g 2-[2-(4-fluór-benzoiszulfonil-amino)-eti!3-l-metil-pirrolt feloldunk 6 ml etilén-kloridban és az oldathoz hozzákeverünk 0,06 g réz(I)-kloridot. Az elegyet nitrogeitatmoszféiában visszafolyató hűlő alatt forraljuk, majd lassan hozzácsöpögtetjük 0,34 g diazo-ecetsav-etilészter 6 ml etilén-kloriddal készített oldatát. A nitrogénfejlődés 20 perc múlva befejeződik és a szuszpenziót rotációs bepárlóban szárazra pároljuk, majd Kiesclgel-oszlopon kromatográfiásan (etilén-klorid és etil-acclát 100:1 arányú elegyével) tisztítjuk. Kitermelés: 0,7 g (az elméleti 63 %-a). Rp 0,22 (kovasavgéien, etilénklorid éscíanol 100:1). Elemanalízis a Ci7H2,FN2C>4S összegképlet (molekulatömeg 368,4) összegképlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
