196361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonamido-etil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196 3(i! 6 képletben R, jelentése a fenti, Y1 jelentése nuklcofil lehasadó csoport, például halogénatom, úgymint klórvagy brómatom, vagy alkoxiesoport, úgymint metoxivagy etoxiesoport — szulfonilczünk, és adott esetben az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk. A reakciót előnyösen oldószerben, úgymint metanolban, etanolban, víz és metanol elegyében, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy kloroformban hajtjuk végre, adott esetben egy savkötő szer, úgymint kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amelyek közül az utóbbi kettő oldószerként is szolgálhat. A reakciót célszerűen 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőfokon végezzük. Az alkalmazott védőcsoport adott esetben utólag végrehajtott lehasítását előnyösen hidrolízissel végezhetjük vizes oldószerben, például vízben, izopropanol és víz, tetrahidrofurán és víz vagy dioxán és víz clcgyében, sav - úgymint sósav vagy kénsav - vagy alkálilúg - úgymint nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid — jelenlétében, 0-100 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. A benzilcsoport lehasítását azonban előnyösen hidrogcnolízisscl végezzük, például hidrogénnel katalizátor, úgymint szénhordozós palládium jelenlétében, oldószerben, például metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, adott esetben egy sav, úgymint sósav hozzáadásával, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőfokon, 100-700 kPa, előnyösen 300-500 kPa hidrogénnyomáson. b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R2 jelentése hidroxi-karbonil-csoport, R, és X jelentése a fenti, (IV) általános képletű vegyidet - a képletben R, és X jelentése a fenti, R4 jelentése az R2 jelentésénél megadott csoportok valamelyike, amely azonban karboxilcsoportján hidrolitikusan lehasítható védőcsoportot tartalmaz. A hidrolízissel eltávolítható csoport lehet például a karboxilcsoport funkeonális származéka, úgymint heiyettesítetlen vagy helyettesített amid, észter, tioészler, ortoészter, imino-éter, amidin vagy anhidrid; vagy nitrilcsoport, étercsoport, úgymint metoxi- vagy benzil-oxi-csoport vagy lakton. A hidrolízist célszerűen vagy egy sav, úgymint sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav, vagy egy bázis, úgymint nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre megfelelő oldószerben, úgymint vízben, víz és metanol elegyében, etanolban, víz és etanol, víz és izopropanol vagy víz és dioxán elegyében, —10 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőfok és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Ha a (IV) általános képletű vegyület például nitrilvagy amino-karbonil-csoportot tartalmaz, ezeket a csoportokat előnyösen 100 %-os foszforsavval, 100- 180 °C, előnyösen 120—160 °C hőmérsékleten, vagy egy nitrittel, például nátrium-nitritte! sav, úgymint kénsav jelenlétében — amely célszerűen egyidejűleg oldószerként is szolgál — 0-50 °C hőmérsékleten alakíthatjuk karboxilcsoporttá. c) Olyan (I) általános kcpletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 a heterociklusos csoport szomszédságában karbonilcsoportot tartalmaz, R, és X jelentése a fenti, (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rí és X jelentése a fenti — (VI) általános képletű vegyiilcttel vagy annak anhidridjévcl - a képletben R5 jelentése az R2 jelentésénél megadott csoportok valamelyike, amely azonban az Y2 helyettesítő mellett egy karbonilcsoportot tartalmaz, és az adott esetekben az R2 jelenlevő hidroxilcsoport egy hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoportot, úgymint aíkoxi- vagy benzilcsoportot tartalmazhat; Y2 jelentése nuklcofil lehasadó csoport, úgymint halogénalom, például klór-, bróni- vagy jódatom — nehezünk Lcwis-sav jelenlétében, és adott esetben az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk. A Friedel-Crafts-acüezést előnyösen oldószerben, úgymint etilén-kloridban vagy nitro-benzolban, adott esetben egy Lewis-sav, úgymint alumínium-klorid, bór-trifluorid vagy cink-klorid jelenlétében végezhetjük, célszerűen 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen azonban .szobahőfokon. Az alkalmazott védőcsoporl adott esetben végrehajtott utólagos lehasítását előnyösen hidrolitikusan végezzük vizes oldószerben, például vízben, izopropanol és víz, tetrahidrofurán és víz vagy dioxán és víz elegyében, cg sav, úgymint sósav vagy kénsav, vagy egy alkálilúg, úgymint nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0-100 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén. A benzilcsoport lehasítását azonban előnyösen hidrogenolitikusan hajthatjuk végre, például hidrogénnel egy katalizátor, úgymint szénhordozós palládium jelenlétében oldószerben, úgymint metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, adott esetben egy sav, úgymint sósav hozzáadásával, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten, 100-700 kPa, előnyösen 300-500 kPa hidrogénnyomáson. d) Olyan (!) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R2 jelentése piridazinoncsoport, Rj és X jelentése a fenti, (VII) általános képietű vegyületet — a képletben Rí és X jelentése a fenti, R6 és R7 közül az egyik hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot, a másik hidrogénatomot jelent, és mindkét W jelentése hidrogénatom vagy együtt vegyérték kötést képeznek - vagy annak reaktív származékát, úgymint észterét, amidját vagy halogcnidjél hidrazinnal reagáltatjuk. A reakciót célszerűen oldószerben, úgymint metanolban, etanolban, izopropanolban, jégecetben, propionsavban és/vngy hidrnzin, illetve hidrazin-fudrát feleslegében, 0-200 °C hőmérsékleten, például 20-150 "C hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakcióelegy forráshőmérsékletén, adott esetben egy sav kondenzálószer, úgymint kénsav vagy p-íoluolszulfonsav jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót végezhetjük oldószer nélkül is. e) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R2 jelentése mctiléncsoporton keresztül kapcsolódó hidroxi-karboníl- vagy alkoxi-karbonil-csoport, R, és X jelentése a fenti, (V) általános képletű vegyületet — a képletben Rí és X jelentése a fenti - (IX) általános képletű diazo-ccctsav-észterrel — a képletben R8 jelentése 1—3 szenatome-s alkilcsoport — reagáltatunk, és adott esetben a kapott terméket hidroiizáljuk. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, úgy-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
