196361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonamido-etil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 mint ctilén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban hajtjuk végre, célszerűen védőgáz-atmoszférában és egy fém, úgymint rézpor vagy egy nehézfémsó, úgymint réz(I)-klórid vagy réz(ll)-klórid jelenlétében 25- 100 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. Az ezt követő hidrolízist előnyösen vizes oldószerben, például vízben, ízopropano! és víz, tetrahidrofurán és víz vagy dioxán és víz elcgyében, egy sav, úgymint sósav vagy kénsav, vagy alkálilúg, úgymint nátrium- vagy kálitini-liidroxid jelenlétében végezzük, 0-100 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén. Ha a találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben Rs hidroxi-karbonil-csoportot tartalmaz, ezt a vegyületet észterezéssel a megfelelő alkoxi-karbonil-vegyületté alakíthatjuk. Az utólagos észtcrezésl célszerűen oldószerben, például az alkalmazott alkohol, úgymint metanol, elanol vagy izopropanol feleslegében, egy, a savat aktiváló szer, úgymint tionil-klorid vagy hidrogén-klorid gáz jelenlétében végezzük 0—180 °C hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakcióelegy forráshőmérsékletén. Amennyiben R2 egy optikailag aktív szénatomot tartalmaz, a kapott (I) általános képletű vegyületek szétválaszthatok enentiomerjeikre. így a csak egy optikailag aktív centrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek önmgukban ismert módszerekkel (lásd Alinger, N. L. és Elish, W. L. közleményét a Topics in Stereo-chemistry 6. kötetében, Wiley Interscience kiadó, 1971) optikai antipódjaikra választhatók szét; ilyen módszer például az átkristályosítás optikailag aktív oldószerből vagy egy, a racém vegyülettel sót képző, optikailag aktív vegyülettel, különösen bázissal végzett reagáltatás, és az így kapott sókeverék szétválasztása — például az eltérő oldékonyság alapján — diasztereomer sókká, amelyekből a szabad antipódok megfelelő reagensekkel felszabadíthatok. Különösen jól használható optikailag aktív bázis például a D- és L-a-feni!-eti!-amin vagy a cinchonidin. A találmány szerint kapott új, (I) általános képletű vegyületek továbbá — amennyiben karboxilcsoportot tartalmaznak - kívánt esetben utólag szervetlen vagy szerves bázisokkal, addíciós sóikká, különösen gyógyászaülag alkalmazható fiziológiailag elfogadható addíciós sóikká alakíthatók. Bázisként alkalmazhatunk például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, ciklohexil-amint, etanol-amint, dietanol-amint vagy trietanol-amínt. Mint azt már említettük, az. új vegyületek és szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett, fiziológiailag elfogadható addíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen jelentős trombózisellenes hatásuk és vérlemezke-aggregációt gátló hatásuk. Emellett tromboxán-antagonisták is. Az új, (I) általános képletű piridazinonszármazékok továbbá foszfordiészteráz-gátló hatásuk alapján gátolják a daganat mclasztázisok képződését. Példaképpen megvizsgáltuk az alábbi új vegyületek biológiai tulajdonságait: A = 4-{2-[2-(bcnzolszulfonil-amino)-ctil]-1 -mctil-5- -pirro!i!}-4-oxo-vajsav, B = 4-{2-[2-(p-klór-benzo!szuifonil-amino)-etil]-l-metil-5-pirro!i(}-4-oxo-vajsav, C = 4-{2-[2-(tiofén-2-il-szulfonil-amino)-eti!]-l-mctil-5-pirro(il}-4-oxo-vajsav, D = 4-{2-[2-(p-fhior-bcnzolszulfonil-aniino)-ctil]-1-mcli!-5-pirrolil}-4-oxo-vnjsnv és E = 6-{2-[(2-(benzolszulfonil-amino)-etilJ-l-meti!-5- -pirrolil}-4,5-dihidro-3(2H)piridazinon, a következőképpen. 8 I. Trombózisellenes hatás Metodika A trombocilaaggregációt Born és Cross módszerével JJ. Physiol., 170, 397, (1964)] egészséges kísérleti személyek vcrlcmczkébcn gazdag plazmáján mérjük. Az alvadás meggállására a vért 3,14 %-os nátrium-citráttal keverjük össze 1:10 térfogatarányban. Kollagénnel kiváltott nggregáció A vérlemezke-szuszpenzió optikai sűrűségének alakulását az aggregációt megszüntető vegyület hozzáadása után fotometriásan mérjük és regisztráljuk. A sűrűségi görbe dőlésszögéből következtetünk az aggregációs sebességre. A görbének az a pontja, ahol a legnagyobb a fényáteresztés, szolgál az optikai sűrűség (optical density) kiszámítására. Lehetőleg kevés kollagént alkalmazunk, annyi azonban szükséges, hogy egy irreverzibilis lefutású reakciógörbét kapjunk. A Hormonchemie cég (München) kereskedelemben kapható kollagénjét alkalmazzuk. A kollagén hozzáadása előtt a plazmát a vegyülettel 37 °C-on 10 perig inkubáljuk. A kapott adatokból grafikusan kiszámítunk egy EC50-értéket, amely az optikai sűrűség 50 %-os változását mutatja az aggregációgátlással összefüggésben. A kapott eredményeket mázzá: a következő táblázat tártál-Vegyüld jele ECso [mól/1] A 3,5x10“® B 4,0 x 10~7 C 3,9 Xl(r7 I) 3,6 x!<r7 E 2,9xltr6 2. Akut toxieitás A vizsgálandó vegyületek akut toxieitásának tájékoztató értékét 10 egérből álló csoportokon határoztuk meg egyetlen dózis orális beadásával (megfigyelési idő: 14 nap). Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza : 196 3( 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
