196357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diaminszármazékok előállitására.
196 357 A találmány tárgya eljárás új diáin inszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek arritmia kezelésére alkalmasak. Antiarritmikus szereket már alkalmaztak a klinikai gyakorlatban. Ilyenek a lidokain, a dizopiramid és a prokain-amid. A lidokaint intravénásán és intramuszkulárisan adagolják (British Medical Journal, 2, 29-30, 1970 és The Merck Index, 10. kiadás, 5304, 1983), de perorálisan nem adagolják a klinikai gyakorlatban, mivel a hatóanyagnak a vérben kialakuló koncentrációja túl alacsony ahhoz, hogy a kívánt hatást elérjék. A dizopiramidot gyakran alkalmazzák a klinikai gyakorlatban, mivel hatása perorális adagolás esetén nyújtott, de különböző kedvezőtlen mellékhatásokat okozhat [Chiryogaku (Therapeutics), 11. kötet, 4. szám, 512. oldal, 1983; és The Merck Index, 10. kiadás, 3378, 1983].j^A dizopiramid által okozott mellékhatások között megemlítjük a szomjúságot, a vizeletretenciót, a székrekedést, a szédülést, a homályos látást és a hányást, amelyek valószínűleg mind a dizopiramid antikolinergiás hatásából adódnak. Nagy gyakorisággal tapasztaltak dizopiramidos kezelésnél vizeletretenciót prosztatatúltengésben szenvedő betegeknél és diabétesz következtében neurózisos hólyag kialakulását. A dizopiramid gátolja a szívizom működését is és így csak megfelelő óvatossággal adagolható olyan betegeknek, akik már szenvednek vagy potenciálisan szenvedhetnek szívelégtelenségben. A prokainamid hátránya az antikolinergiás hatás, a szívizomra kifejtett hatás, és az, hogy hipotenziót okoz (Medicina, 20. kötet, 7. szám, 1115. oldal, 1983; és Gekkan Yakuji, 26. kötet, 5. szám, 155. oldal, 1984). A találmányunk szerint kísérleteket végeztünk olyan hatóanyagok előállítására, amelyek minimális mellékhatással rendelkeznek és ugyanakkor tekintélyes antiarritmiás hatásúak. Ilyen vegyületek a találmány szerint előállított vegyületek, amelyek antiarritmiás hatással rendelkeznek. Találmányunk szerint az (I) általános képlctű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű klór-alkil-anilid-származékokat a (III) általános képletű diaminszármazékokkal reagáltatjuk inert oldószerben, bázis jelenlétében. A reakciót az a) reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben Rí és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1—3 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport, m és n értéke azonos vagy különböző és értékük 1—7 közötti szám, azzal a kikötéssel, hogy R, és R6 nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot. A találmány szerinti eljárásban, amely szerint a (II) és (III) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk, oldószerként például diklór-metánt, kloroformot, etil-acetátot alkalmazhatunk, amelyeket a hasonló reakciókban ismert módon már alkalmaznak, előnyösen benzolt, toluolt vagy xilolt alkalmazhatunk. A reakciót lefolytathatjuk szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten 3-24 óra alatt keverés közben. A találmány szerinti eljárásban bázisként szerves bázisokat, így például trietil-amint, trimetil-amint, piridint vagy szervetlen bázisokat, így például káliumkarbonátot, nátrium-karbonátot alkalmazunk. Előnyösen szerves bázist használunk. Az (I) általános képletű vegyületek képletében R, és R2 jelentése különösen metil- vagy etilcsoport, előnyösen metilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, előnyösen hidrogénatom; R« és R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, terc-butil• soport, n-hexil-csoport vagy ciklohexilcsoport, előnyösen metil-, etil-, izopropil- vagy izobutilcsoport; 11 értéke 2-5 közötti egész szám, előnyösen 2 vagy 3; n értéke 2-7 közötti szám, előnyösen 2 vagy 3. A találmány szerint előállított vegyületeket kívánt esetben a megfelelő sókká alakíthatjuk. A következő referenciapéldák és példák a találmányunkat szemléltetik. Referenciapélda 3 -Klór-2' ,6' -dimeti 1 -propion-anilid előállítása 2,6-Dimetil-anilin (60,5 g) és kálium-karbonát elegyét (45 g) feloldjuk etil-acetát és víz 3:1 arányú clegyében (1200 ml). A kapott reakcióelegyhez keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 3-klór-propjonil-klorid (52,5 ml) etil-acetátban készített oldatát (100 ml). Az így kapott reakcióelegyet 3 órán át szobalíőmérsékletcn keverjük és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd glaubersó felett szárítjuk. Az oldószert ’ ákuumban ledesztilláljuk, így színtelen port kapunk. A kapott terméket etanolból átkristályosítjuk, így 96,5 g (90,8 %) színtelen tűszerű kristályt kapunk, op.: 131 °C. NMR (CÜCI3) 8: 2,10 (3HX2, s, PhCH3), 2,68 (2H, t, J - 7,0 Hz, C-2H), 3,74 (2H, t, J = 7,0 Hz, C-3H), 6,92 (3H, s, PhH), 7,40 (1H, széles s, NH). 1. példa 3-(Diizopropil-amino-etiI-amino)-2',6'-dimetilpropion-anilid (1. számú vegyidet) előállítása N,N-diizopropi!-e‘ilén-diamin (6,1 g), 3-k!ór-2\6'-dimetil-propion-anilid (3,6 g) és trietil-amin (2,0 ml) toluolos oldatát (100 ml) 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert vákuumban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
