196355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aminosavak és származékaik előállítására
1 196 355 2 (III) általános képletű vegyületből kiindulva - ahol R1 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és Z jelentése a fenti - aprotikus oldószerben (II) általános képletű intermedieren keresztül - a képletben R1 és Z jelentése a fenti - oly módon, hogy a (Ili) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és Z jelentése a fenti - a (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1:1—1,1 mólarányban ftálimiddel vagy ftálimid-alkálifémsójával, 60—140 '’C-on, 0,01 MPa-0,4 MPa közötti nyomáson, savmegkötő szer jelenlétében, a (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 2-2,5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazva, 30-50 D dielektromos állandójú oldószer és egy apoláros oldószert tartalmazó elegyben reagáltatjuk és a keletkező (II) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyületre számítva 1:1—2 mólarányban R-Cl általános képletű — a képletben R jelentése a fenti — vegyülettel reagáltatjuk és a reakcióban keletkező vizet folyamatosan, azeotróp desztillációval távolítjuk el, majd az (I) általános képletű vegyületet ismert módon kinyerjük. Eljárásunk az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol R jelentése -CR4R5 általános képletű csoport, G amelyben G- jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkil-, adott esetben 1-4 szénatom - számú alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy naftil- és imidazolilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, Z jelentése hidrogénatom, -COOR2, -P03R2R3 általános képletű csoport, R3 jelentése azonos R2-vel és R2 jelentése a fenti, X jelentése hidrogénatom, 0-(karboxi-benzoil)-csoport, Y jelentése hidrogénatom, X és Y együttes jelentése ftáloil-csoport. Az (1) általános képletű vegyületek között jelentős, nagy fontosságú anyagok, többek között esszenciális aminosavak és származékaik, biológiailag aktív vegyületek szintéziséhez szükséges kiindulási anyagok és intermedierek találhatók. Ezek a vegyületek többnyire közismertek, széles körben elterjedtek. Előállításukra számos klasszikus és továbbfejlesztett módszer ismeretes, többek között a Strecker-szintézis, Gabriel-Sörensen-eljárás, azlaktonszintézis, biokémiai módszerek stb. Fontos követelmény ezen vegyületek előállítása során, hogy az alkalmazott eljárás jó hatásfokú, tiszta terméket eredményező, de ugyanakkor gazdaságos, iparilag jól megvalósítható és nem utolsósorban környezetkímélő legyen. Az általunk kidolgozott, széles körben alkalmazható eljárás alapjául A. K. Sen és Scion Sarma közleménye szolgált [J. Ind. Chem. Soc., 44, (7), 1967], A közleményben leírt módszer lényeges előrelépést jelentett a klasszikus Gabriel—Sörcnsen típusú aminosav-szintézisekhez képest, mert jobb hatásfokú és az alkilezési reakció során savmegkötőként nem szükséges alkálifém vagy alkálifém-alkohoüát. Ezen előnyöket a dimetil-formamidnak, az alkalmazott oldószernek tulajdonítják. A reakciók közben felszabaduló hidrogén-halogenidet vízmentes kálium-karbonáttal semlegesítik, ennek feleslege a képződő vizet is megköti. A hivatkozott irodalomban leírt eljárás szerinti dietil-bróm-malonátból kiindulva, dimetil-formamid-oldatban, kálium-karbonát jelenlétében, ftálimid reakciójával nyerik a dietil-ftálimido-malonátot, melyet a reakcióelegyből kipreparálnak s a kitermelés dietil-brórn-malonátra számítva 86,8 %. A dietil-bróm-malonátot kálium-karbonát jelenlétében, dimetil-formamidos oldatban, benzii-kloriddal alakítják dietil-ftálimido-benzil-malonáttá, s a dietü-bróm-malonátra számított együttes hatásfok 65,97 %. Reprodukciós kísérleteink során megvizsgáltuk és megállapítottuk, hog a dimetil-formamidban 135- Í45 °C-on vezetett reakciólépés már bizonyos hőbomiásokat is eredményez, ez hatásfokcsökkentő és a minőséget is rontó tényező. A reakció során képződő vizet a feleslegben alkalmazott vízmentes kálium-karbonát megköti, de nem akadályozhatja meg ezen a magas hőmérsékleten az alkil-klórid reakciópartner hidrolízisét, ami ugyancsak hatásfokcsökkentő és melléktermék-képződési lehetőség. Kísérleteink során az alábbi meglepő felismerésekre jutottunk: Amennyiben tiszta dimetil-formamid helyett jói megválasztott, erősen poláros és egy vagy több apoláros, előnyösen aromás oldószerekből álló aprotikus oldószerelegyet alkalmazunk, célszerűen a reakcióelegy forráspontján vezetve a reakciót — ez lényegesen alacsonyabb a tiszta dimetil-formamidos reakció hőmérsékleténél - a keletkező víz azeotrópot képezve folyamatosan kidesztillálható, ezáltal jobb hatásfokkal tisztább termékeket kaptunk, a savmegkötő komponens mennyiségét ekvivalens mennyiségre csökkentve. Tekintettel arra, hogy a ftalilezési és alkilezési reakció oldószere azonos, kézenfekvőnek látszott összevonni a két reakciólépést. Ennek eredményeként azt tapasztaltuk, hogy az összevonás olyan hatásfok-növekedést okozott, ami lényegesen meghaladta az összevonás eredményeként - a preparálást veszteségek elmaradásából — várható értéket. A reakciók alaposabb vizsgálatával megállapítottuk, hogy a reakció első részében képződött alkáli-bromidból az erősen poláros oldószerelegyben keletkezett bromid-ionok katalizálják az alkilezési reakciót. Feltételezésünk szerint az alkalmazott alkil-klorid interhalogéneződés révén in situ aíkil-bromiddá alakulva kedvezőbben reagál ai dieúl-ftálimido-malonáttal. Ennek a feltételezésnek az igazolására párhuzamos kísérleteket végeztünk úgy, hogy a kiprepärä!? dietil-ftálimido-malonátot reagáltattuk az alkil-kloriddal, alkáli-bromid jelenlétében. Az eredmények a feltételezést alátámasztották. Ezen felismerések alkalmazásával a dietil-fíálimido-benzil-malonátot 83 % hatásfokkal tudtuk előállítani a dietil-bróm-malonátra vonatkoztatva. A fenti tapasztalatok, felismerések alapján több oldószerelegyet állítottunk össze és próbáltunk ki. Többek között acetonitril, dimetil-szulfoxid, dimetii-acctamid benzollal, toluollal, xilolokkal stb. képzett különböző 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
