196355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aminosavak és származékaik előállítására
3 196 355 4 összetételű elegye alkalmazható attól függően, hogy milyen alkil-halogenidet kívánunk reagáltatni, figyelembe véve azt, hogy forráspontja magasabb legyen, mint az alkalmazott oldószerelegyé. Amennyiben ezt nem tudtuk teljesíteni, úgy nyomás alatt végeztük az alkilezést. Ugyancsak kiterjeszthető a reakció más kiindulási — (III) általános képletű — vegyülctckrc is, így többek között felhasználható bróm-acetecetészter, bróm-fenilecetsav, klór-malonészter. Az előállítható vegyületek skáláját tovább szélesíti az a lehetőség, hogy különböző alkjl-halogenideket alkalmazhatunk, többek között: butil-klorid, alfa-klórmetil-naftalin, p-metoxi-benzil-klorid, 3,4,5-trimetoxi-benzil-klorid, imidazolil-metil-klorid. A találmány tárgyát képező eljárás szerinti reakcióban vízmegkötő szerre az azeotróp desztilláció következtében nincs szükség. A keletkező hidrogén-halogenid megkötésére többek között olcsó szervetlen bázisok, karbonátjaik, hidrogenkarbonátjnik alkalmasak. Lejárásunk előnyeit az alábbiakban foglaljuk össze: — igen szelektív, — tiszta terméket eredményez, — jó hatásfokú és gazdaságos, — iparilag előnyösen megvalósítható (gyakorlatilag „egy-készülék-reakció”), — környezetkímélő, — általánosítható, a legtöbb aminosav és származékának előállítására alkalmas, — lehetővé teszi a peptidszintézisek szempontjából fontos N-ftáloil-aminosavak közvetlen előállítását. A találmányunk tárgyát képező eljárás alapján az (I) általános képlettel jellemezhető aminosavakat és/vagy származékaikat állíthatjuk elő szelektíven jó hatásfokkal úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületből kiindulva ftálimiddel vagy a ftálimid alkálifémsójával célszerűen megválasztott aprotikus, poláros-apoláros oldószerekből összeállított elegyben a (II) általános képletű vegyületet állítjuk elő, szükség esetén savmegkötő szer jelenlétében úgy, hogy ha a reakció során víz keletke zik, azt azeotróp desztillációval folyamatosan eltávolítjuk, majd a (II) általános képletű vegyületet, annak kipreparálása nélkül, R—Cl általános képletű vegyülettel - R jelentése a fenti - alkilezzük savmegkötő jelenlétében, kihasználva a rendszerben lévő halogenid — célszerűen bromid - ionok előnyös katalitikus hatását a reakció során keletkező víz folyamatos, azeotróp kidesztillálása mellett. A kapott (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből ismert eljárásokkal, igény esetén hidrolízis után nyerjük ki. A felhasznált oldószereket a megfelelő arány ellenőrzése és beállítása után ismételten fel tudjuk használni. Eljárásunkat — azok korlátozó jellege nélkül — az alábbi példákkal szemléltetjük: /. példa 23,9 g (0,1 mól) dietil-bróm-malonátot 80 cm3 acetonitrillel és 20 cm3 benzollal elegyítünk Hozzáadunk 15,5 g (0,105 mól) ftálimiöet, 13,8 g (0.1 mól) vízmentes kálium-karbonátot és a keveréket 3 órán át 0,1 MPa nyomáson, 80 °C-on forraljuk, eközben a képződött vizet kidesztilláljuk. Ismét hozzáadunk 13,8 g (0,1 mól) vízmentes kálium-karbonátot és 11,1 g (0,12 mól) 2-klór-butánt. 3 órán át forraljuk 0,1 MPa nyomáson, 80 °C-on, miközben a képződött vizet kidesztilláljuk. A kivált szervetlen sók kiszűrése után az oldatot 0,01 MPa nyomáson bepároljuk, az olajszerű maradékot ismert módon aminosawá dolgozzuk fel. Kapunk 5,76 g DL-izoleucint, a kitermelés dietil-bróm-malonátra 44 %', op.: 270 °C, bomlás közben. 2. példa 23,9 g (0,1 mól) dietil-bróm-malonát 80 cm3 dimetil-formamid és 20 cm3 toluol e'egyéhez 15,5 g (0,105 mcl) ftálimidet, 6,7 g (0,12 mól) vízmentes kálium-hidroxidot adunk. A keveréket szobahőmérsékleten tartjuk 1 órán át, 1,5 órán át 0.1 MPa nyomáson, 120 "C-on forraljuk, miközben a képződött vizet kidesztilláljuk. Hozzáadunk 6,7 g (0,12 mól) vízmentes kálium-hidroxidot és 13,9 g (0,11 mól) benzil-kloridot, 3 órán át 0,1 MPa nyomáson, 120 °C-on forraljuk, miközben a képződő vizet kidesztilláljuk. A kivált szervetlen sók kiszűrése után az oldatot 0,01 MPa nyomáson bepároljuk. Az olajszerű maradékot 5-10-szeres mennyiségű vízzel eldörzsöljük, egy éjszakán át állni hagyjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, forró alkoholból átkristályosítjuk. 32,8 g dietil-benzil-ftálimido-malonátot kapunk, a kitermelés dietil-bróm-malonátra 83 %, op. : 108-110 °C. 3. példa 23,9 g (0,1 mól) dietil-bróm-malonát 80 cm3 dimetil-szulfoxid és 20 cm3 xilol (izomer elegy) elegyéhez 15,5 g (0,105 mól) ftálimidet, 6,7 g ((), 12 mól) vízmentes kálium-hidroxidot adunk. A keveréket szobahőfokon tartjuk 1 órán át, 2 órán át 0,01 MPa nyomáson, 110 °C-on forraljuk, miközben a képződött vizet 0,01 MPa nyomáson kidesztilláljuk. Hozzáadunk 6,7 g (0,12 mól) vízmentes kálium-hic'roxidot és 30,1 g (0,11 mól) p-metoxi-benzil-kloridot 2 órán át 0,01 MPa nyomáson, 110 °C-on forraljuk, miközben kidesztilláljuk a képződő vizet. A szervetlen sók kiszűrése után az oldatot 0,001 MPa nyomáson bepároljuk. Az olajszerű maradékot 5 n kálium-hitíroxiddal ismert módon elhidrolizáljuk, majd sósavval semlegesítjük, egy éjszakán át állni hagyjuk, a kristály :>s terméket kinyerjük. 2?,5 g p-metoxi-N-(o-karboxi-benzoil)-fenilalinint kapónk, a kitermelés dietil-bróm-malonátra 71 %, op.: 168-171 °C. 4. példa I 9.5 g (0,5 mól) dietil-bróm-malonát, 450 cm3 acctonitril és 50 cm3 benzol elegyéhez 77,5 g (0,525 mól) ftálimidet, 69 g (0,5 mcl) vízmentes kálium-karbonátot adunk. A keveréket 2 órán át 0,4 MPa nyomáson, 110 °C-on, autoklávban forraljuk, miköz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
