196354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás protozoa-ellenes hatású vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 1% 354 4 lése az (I) általános képletnél megadott, X jelentése halogénatom. A (II) általános képletű 3-halogén-vegyüIetek új vegyületek, előállításuk az analóg kémiai szerkezetű vegyületek körében ismert módszerekkel történhet, például L. Fieser módszerével [J. Am. Chem. Soc., 1948, 3165]. Az (IA) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IB) általános képletű vegyületből is előállíthatjuk Hooker-oxidációval [vö. J. Am. Chem. Sóc., 1948, 4174 vagy 3215]. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fenti eljárások során vagy az (I) általános képletű vegyületek cisz- és transz-izomerjeinek keverékei képződnek, vagy abban az esetben, ha kiindulási anyagként eleve tiszta cisz- vagy transz-izomert alkalmazunk, a megfelelő cisz- vagy transz- (1) általános képletű vegyületet kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló egy további módszer szerint egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, az (a) általános képletű csoportot tartalmazó ciklohexil- vagy ciklohexil-metilcsoportot leadó reagenssel reagáltatunk, ahol R jelentése a fenti. Ez a reagens a szubsztituált ciklohexilvagy ciklohcxil-mctil-csoportot szabad gyökként szolgáltatja — ahol az elektron megfelelő helyzetben, a tercier-alkil-csoporttal szemközt jelenik meg — vagy spontán módon, vagy pedig oxidáló körülmények között. Ezután az X csoportot 3-hidroxi-csoporttá alakítjuk a 2-es helyzetben cikloalkilcsoportot tartalmazó kondenzátumban. A fenti eljárás céljára alkalmas reagens a megfelelő cikloalkán-karbonsav, amely oxidativ körülmények között dekarboxileződik, például perszulfáttal, katalizátor, mint ezüstsók jelenlétében [vö. Isi. Jacobson és munkatársai, Annalen, 1972, 763 és 135, valamint Acta Chem. Scand., 27, 3211 (1973)]. Oxidálószerként célszerűen ammóniura-perszulfátot alkalmazunk, a katalizátor pedig ezüst-nitrát. A kapott terméket hidrolizáljuk. A hidrolízis során előnyösen alkálikus reakciókörülményeket alkalmazunk. Peroxidcsoportot tartalmazó reagens alkalmazására példa a 2 553 647 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás, amelynél megfelelően helyettesített cikloalkanoil-peroxidot használnak. A helyettesített cikloalkil szabad gyököt spontán módon például tricikloalkil-borán alkalmazásával állíthatjuk elő. Ez a reagens könnyen előállítható, ha cikloalként borán-dimetil-szulfiddal reagáltatunk. A reakciót általában oldószer, például tetrahidrofprán jelenlétében kivitelezzük. A fenti találmány szerinti eljáráshoz alkalmas további reagens a tercier-alkil-csoporttal helyettesített ciklohexenil- vagy ciklohexenil-metil-karbonsav lehet. Ebben az esetben a képződő kondenzátumot redukálnunk kell, hogy az (I) általános képletű vegyülethez jussunk. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fenti eljárásnál a cisz- és transz-izomerek keveréke képződik. Azt tapasztaltuk, hogy a nem sztereospecifikus előállítási módszerek általában a cisz- és a transz-izomerek mintegy 1:1 arányú keverékének a képződéséhez vezetnek. A kapott termékben a transz-izomer mennyiségét a reakciókörülmények beállításával növelhetjük, elsősorban olyan oldószerrendszer kiválasztásával, amelyben a transz-izomer kevésbé oldódik. Az ilyen oldószerrendszer kísérleti úton könnyen megállapítható ugyan, különösen hatékonynak tapasztaltuk azonban a víz és az acetonitril elegyét. Az oldószerrendszerek alkalmazásával olyan termékhez juthatunk, amelynél a eisz?s a transz-izomerek aránya körülbelül 2:3 és 1:4 között van. Ha egyetlen cisz- vagy transz-izomert kívánunk előállítani, sztereospecifikus szintézist alkalmazhatunk, például a fentebb ismertetett Hooker-féle oxidációt, vagy fizikai módszerekkel szétválasztjuk az izomereket. Ilyen módszerek a szakemberek körében ismertek, s ezek szerint a szétválasztás történhet például frakcioaált kristályosítással vagy kromatográfiás úton. A további vizsgálataink során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, különösen pedig az (IA) általános képletű vegyületek cisz-izomerjei a megfelelő transz-izomerekké epimerizálhatók. Az (1) általános képletű cisz-izomereknek a transz-iipmerré történő cpimerizálása szintén a találmány körébe tartozik. Az epimerizálást ásványi savakkal, különösen tömény kénsavval végezhetjük. Azt, hogy az epimerizálás során a cisz-izomer milyen mértékben alakul át transzizomerré, a reakciókörülmények kiválasztásával, különösen a rcakcióhőmérséklet és a reakcióidő beállításával szabályozhatjuk. A reakciókörülmények alkalmas megválasztása esetén lényegében tiszta transz-izomerhez juthatunk. Előnyös reakcióhőmérséklet az 50— 70 °C vagy felette, előnyös reakcióidő a 6—24 óra, vagy akár a 4—6 nap vagy még hosszabb idő. A fentebb ismertetett epimerizálási reakciók a tiszta cisz-izomerekre is alkalmazhatók, célszerűen azonban a nem sztereospecifikus szintetikus módszerekkel kapott izomerkeverékekkel végezzük el az epimerizálást. Az epimerizálással vagy lényegében cisz-izomertől mentes (I) általános képletű transz-izomert állíthatunk elő, vagy olyan izomerkeverékekhez juthatunk, amelyek a kívánt arányban, például 5 :95 vagy 3:97 arányban tartalmaznak cisz- és transz-izomert. Azt találtuk, hogy az (IA) általános képletű vegyületek rendkívül aktívak az emberen maláriát okozó Plasmodium falciparum parazitával szemben, és ennek következtében felhasználhatók a malária gyógyítására és/vagy megelőzésére. Ezen túlmenően az (IA) általános képletű vegyületek a kokcidiózis nagy gazdasági károkat okozó formáit kiváltó protozoonokkal, különösen az Eimeria tenellával és az Eimeria acervulinával szemben is igen hatékonyaknak bizonyultak, és így felhasználhatók a kokcidiózis kezelésére vagy megelőzésére állatokon, különösen szárnyasokon. Vizsgálataink szerint az (I) általános képletű vegyületek gátolják a ciklooxigenáz és a lipozigenáz enzimeket a nyúl lebenyes magvú fehérvérsejtjeiben in vitro. Azt is megálapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek gátolják a fehérvérsejtek felhalmozódását a gyulladásos patkányszem csarnokvizében, mind orális, mind pedig helyi alkalmazás esetén. Ezért az (I) általános képletű vegyületek értékesek olyan kóros állapotok kezelésénél, amelyek gyógyíthatók az arachidonsav (A.A) lipoxigenáz és ciklooxigenáz enzimek útján lejátszódó metabolizmusának gátlásával. Ilyen megbetegedés például az izületi gyulladás, a bőr gyulladása (például ekcéma) és a szem gyulladása (például kötőhártya-gyulladás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
