196354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás protozoa-ellenes hatású vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 1% 354 2 A találmány tárgya eljárás új protozoa-ellenes hatású vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről: a találmány 2-cs helyzetben helyettesített 3-hidroxi- 1,4-naflokiiionok és a hatóanyagként e vegyúleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A szakirodalomban már leírtak olyan, 2-es helyzetben helyettesített 3-hidroxi-l,4-naftokino/iokat, amelyek protozoon-cllcncs hatásúak, éspedig maláriaellenes, s kisebb mértékben kokcidiózisellenes hatással rendelkeznek. Például Fieser és munkatársai többszáz ilyen vegyületet ismertettek, mint amelyek maláriaellenes hatásúak [J. Amer. Chem. Soc., 70, 3156 (1948)]. E vegyületek közül néhányat, amelyeknél cikloalkilcsoport kapcsolódott a kinongyűrűhöz, különösen aktívaknak tekintettek, és ezek a vegyületek szerepelnek a 2 553 648. sz, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Néhány ismert vegyületet embernek is beadtak, a vizsgált vegyieteknél azonban azt a hátrányt tapasztalták, hogy nagy dózisok alkalmazására volt szükség ahhoz, hogy gyógyító hatást érjenek cl emberen. Ezután a figyelem olyan vegyületekre irányult, amelyek ómega-helyzetű ciklohexilcsopqrtot tartalmazó alkilláncca! rendelkeznek, mint amilyen a menokton-2-(8-ciklohexil-oktil)-3-hidroxi-1,4-naftokinon [például Fieser és munkatársai, J. Med. Chem., 10, 513 (1967)], az érdeklődés azonban ismét csökkent az emberen tapasztalt kismértékű aktivitás miatt. A 3 347 742 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, hogy a 2-(4'-ciklohcxil-ciklohexil)-l,4-naftokinon alkalmazható kokcidiózis ellen, ez a vegyület azonban soha nem került kereskedelmi forgalomba. Az 1 553 424 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás 2-hidroxi-3-ciklohexil-alkil- és 2-hidroxi-3-ciklohexil- 1,4-naftokinon-származékokat ismertet, mint amelyek hatékonyak a tcileriózis megelőzésében és kezelésében. A 78 101 426 sz. publikált európai szabadalmi bejelentés többek között leír olyan 3-hidroxi-1,4-naftokinonszármazékokat, amelyeknél a 2-es helyzetű szubsztituens 3-12 szénatomos cikloalkilgyűrű, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot, például metilcsoportot hordoz helyettesítőként. Nem ismertetnek azonban konkrét szubsztituenst tartalmazó vegyületeket, s arra sem utalnak, hogy a cikloalkil gyűrűn hol helyezkedik el a helyettesítő. Azt találtuk, hogy egyes új, helyettesített naftokinonszármazékok igen nagy aktivitást mutatnak egy vagy több protozoa-fajtával szemben. Néhány új vegyület lényegesen aktívabb az emberen élősködő Plasmodium falciparummal szemben, mint azok az ismert vegyületek, amelyek korábban szóba jöttek maláriaellenes gyógyászati készítmények hatóanyagaként. Emellett az új vegyületek kedvező, széles spektrumú hatással rendelkeznek a kokcidiózist okozó Eimeria fajtákkal szemben is. Néhány további új vegyület rendkívül aktív a teilcrózist okozó parazitákkal szemben, mind a T. parvumra, mind pedig a T. annulatara hat, s az aktivitásuk nagyobb, mint a korábban teileriózis elleni hatásúnak leírt naftokinon-származékok. A találmány tárgyát tehát az (I) általános képlctű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására szolgáló eljárás képezi. A képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1. Az (I) általános képletű vegyületek egyik alcsoportját az (IA) általános képletű naftokinon-származékok képezik, ahol R jelentése a fenti. Az (IA) általános képletű vegyületek főként mint maláriacllcncs és kokcidiózisellenes szerek hatóanyagai jönnek számításba. Az (I) általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját az (IB) általános képletű naftokinon-származékok alkotják, ahol R jelentése a fenti. Az (IB) általános képletű vegyületek főként mint teileriózis elleni készítmények hatóanyagai jelentősek, emellett közbenső termékként szolgálnak az (IA) általános képletű vegyületek előállításánál. Megjegyzendő, hogy a helyettesítetlen 1,4-naftokinongyűrűn a 2-es és a 3-as helyzet azonos, ezért a vegyületek elnevezésénél megegyezés kérdése, hogy a ciklohcxilcsoport vagy a hidroxilesoport van-c 2-cs helyzetben. Az egyszerűség kedvéért a leírásban mindenütt a szubsztituenst adjuk meg 2-es helyzetben, amikor a vegyületekre általánosságban hivatkozunk. Az (I) általános képletben R jelentése célszerűen 1- 4 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek cisz- vagy transzizomerek alakjában lehetnek jelen, azaz a ciklohexilgyűrűhöz kapcsolódó naftokinongyűrű és 4-tercier-alkil-csoport egymáshoz képest cisz- vagy transzhelyzetű lehet. A találmány mind az egyes izomerek, mind pedig tetszőleges arányú keverékeik előállítására kiterjed. Általában amikor valamely (I) általános képletű vegyület izomerkeverék alakjában van jelen, akkor a transz-izomer mennyisége 50 % körüli, vagy a keverék túlnyomórészt transz-izomert tartalmaz. A találmány azonban túlnyomórészt cisz-izomerből álló izomerkeverékek előállítására is kiterjed. A kétféle izomer aránya szükség szerint változtatható. Az izomerkeverékeknél a szokásos cisz/transz izomerarány 1:1,40:60 és 9:95. Előnyös (I) általános képletű vegyületek az alábbiak: 2- (4'-tercier-butil-ciklohexil)-3-hidroxi-l,4- -naftokinon, 2-hidroxi-3-(4'-tcrcicr-pcntil-ciklohexil)-l,4--naftokinon, 2-(4'-tercier-butil-ciklohexiI-metil)-3-hidroxi-l,4--naftokinon, 2-hidroxi-3-(4'-tercier-pentil-ciklohexi-metil)-l,4--naftokinon, beleértve a fenti vegyületek tiszta cisz- és transzizomerjeit, valamint az izomerkeverékeket. Az (I) általános képletű vegyületek tautomer alakban is létezhetnek, amikor a hidroxilesoport átadja a protonját az egyik oxocsoportnak. A tautomer alakban lévő (I) általános képletű vegyületek előállítására is kiterjed a találmány. Úgy véljük azonban, hogy az (I) általános képlettel megadott kémiai szerkezet a stabil alak. Az egyik eljárás szerint a megfelelő (II) általános képletű 3-halogén-, például 3-klór- vagy 3-brómvegyiiletet, ahol X jelentése halogénatom, lúgos hidrolízissel alakítjuk 3-hidroxi-vcgyiilctté. A lúgos hidrolízist például alkálilém-hidroxiddal végezzük alkalmas közegben, így kálium-hidroxiddal vizes metanolban. A (II) általános képletű vegyületekné! R és n jelen5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
