196353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-4,5-diszubsztituált-cikloalkanon-származékok előállítására
7 l 96 353 8 A fenti eljárások segítségével számos találmány szerinti vegyület fájdalomcsillapító hatását határozzuk meg. A vizsgált vegyületek 1 általános képletűek és a szubsztituensek jelentését az alábbi táblázatokban tün tetjük fel. A és B jelentése - a táblázatból kitűnően - együttesen egy oxigénatom. /. táblázat (1) általános képletű vegyület MI>ES0 (mg/kg) R° AB S Z-W Fenilben70- kinon „Farokbecs íp.” „Forró lemez" „Farokremegés” ugrás" „Meghátrálásugrás"-(CH,)3OH -------O------i C(CH3)2C,H13 0,38 2,00-(CH,)3OH O-------2 C(CH3)3C,M13 1,20 56 keveréket tartalmazzon. A találmány szerinti vegyületekel tartalmazó tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a szert és tabletták készítésére szokásosan használt adalékanyagokat, mint keményítőt, kötőanyagokat és sikosítóanyagokat elkeverünk egymással és 0,1—100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká dolgozzuk fel. A (IIA) általános képletű vegyületek émelygés (hányás) elleni hatását nem érzéstelenített és nem lekötött macskákon vizsgáljuk [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 160, 437-440 (1979)]. A találmány szerinti vegyületek hatásos émelygés elleni szerek orális és parenterális úton adva és kényelmesen alkalmazhatók készítmények formájában. E készítmények az alkalmazás módja és az általános gyógyszerészeti gyakorlat alapján megválasztott gyógyszerészeti hordozóanyagokat tartalmaznak. Például tabletták, pirulák, porok vagy szemcsék formájában alkalmazhatók, amelyek kötőanyagokat, mint keményítőt, tejcukrot, bizonyos fajta agyagokat és hasonlókat tartalmaznak. Azonos vagy egyenértékű kötőanyagokkal elkeverve kapszulákban is alkalmazhatók. Ízesítő- és színezőanyagokat tartalmazó orális szuszpenziók, diszperziók, oldatok, emulziók, szirupok és elixírek alakjában is használhatók. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális alkalmazásához a körülbelül 0,01— 100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák a legtöbb esetben megfelelőek. A kezelendő beteg számára legalkalmasabb dózist a kezelőorvos határozza meg. E dózis függ a kortól, a testsúlytól és az illető beteg reagálásától, valamint az alkalmazás módjától. Mégis általában a kezdeti fájdalomcsillapító dózis felnőtteknél körülbelül 0,1-750 mg/ nap lehet, egyedi vagy osztott dózisok formájában. Sok esetben nem szükséges napi 100 mg-ot meghaladó dózist alkalmazni. Az előnyös orális dózistartomány körülbelül 1,0-300 mg/nap; az előnyös dózis körülbelül 1,0—50 mg/nap. Az előnyös parenterális dózistartomány körülbelül 0,1-100 mg/nap; az előnyös dózis körülbelül 0,1—20 mg/nap. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények szilárd vagy folyékony formában orálisan vagy parenlcrálisan adagolhatók. A találmány szerinti vegyüíeteket tartalmazó kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy 1 súlyrész hatóanyagot 9 súlyrész kötőanyaggal, mint keményítővel vagy tejcukorral keverjük össze és a keveréket széthúzható zselatinkapszulákba töltjük, olyan mennyiségben, hogy minden kapszula 100 rész 25 1. példa Transz-3-[2-benzil-oxi-4-( 1,1 -dimctil-hcplil)-fenil]-4-(2-propenil)-ciklohexanon 30 35 40 45 50 55 60 65 73,0 g (0,188 mól) l-bróm-2-benzil-oxi-4-(l,l-dimetil-heptil)-benzolt (BrZ') 350 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot lassan 9,0 g (0,375 mól) 70-80 mesh részecskeméretű fémmagnéziumhoz adjuk. 5 perces kezdeti periódus után a hozzáadást úgy szabályozzuk, hogy éppen visszafolyalást tartsunk fel. A reakcióelegyet a hozzáadás befejezése után még 1,5 óráig keverjük és közben lehűtjük 25 °C-ra. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük —20 °C-ra és 1,78 g (9,38 millitnól) réí(l)-jodidot adunk hozzá. A keveréket 5 percig keverjük, majd 30 ml tetrahidrofuránban oldott 25,5 g (188 millimól) 4-(2-propenil)-2-ciklohexen-l-ont (e rőn) csepegtetünk hozzá, a reakció-hőmérsékletet körülbelül —18 °C-on tartva. Az enon-reagens 1/3 és 2/3 részének hozzáadása után további 1,78 g-os (9,38 m llimól) réz(I)-jodid adagokat adunk a keverékhez. A reakcióelegyet —20 °C-on még 5 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1000 ml telített jéghideg ammónium-klorid-oldathoz. A lehűtött keveréket 1000 ml éterrel extraháljuk és a szerves kivonatot kétszer 500 ml teilte t ammónium-klorid-oldattal, 500 ml telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fe’ett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 1 kg szilikagélen, 20 % éter/hexán eluenssel. Olaj alakjában 58,3 g (70 %) címben megnevezett vegyüietet kapunk. IR (infravörös spektrum) (CHC13): 1712, 1645, 1613 és 1575 cm-1. MS (tömegspektrum) [m/e]: 446 (M + ), 360, 354 és 91. PMR protonmágneses magrezonancia) 8 Jqq : 0,82 (m, láncvégi metil), 1,23 (s, gem-dimetil), 4,7-5,1 (m, vinil H), 5,02 (s, benzil metin), 5
