196353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-4,5-diszubsztituált-cikloalkanon-származékok előállítására
3 1% 353 4 chemistry” (J. F. W. McOmie ed., Plenum Press, London and New York, 1973) 4. fejezetében. Előnyös csoport a benzilcsoport. A védőcsoport benzilcsoport, katalitikus hidrogén: - lízissel távolítható el. Alkalmas katalizátor a palládium vagy platina, különösen szénre leválasztva. A védett 2-bróm-5-(Z-W szubsztituált)-fenolt magnéziummal való reagáltatás után a reakcióra nézve közömbös oldószerben, általában egy, a reakciót elősegítő reagens, például réz(I)-sók - mint -klorid, ^bro mid és -jodid — jelenlétében (az 1,4-addíció előmozdítása céljából) a megfelelő 4-R2-2-ciklohexen-l-onnal), ahol R2 alkenilcsoportot jelent. Alkalmas közömbös oldószerek a cilusos és acíklusos éterek, mint például tetrahidrofurán, dioxán és etil-glikoi-dimetil-éter (diglim). A Grignard-reagenst ismert módon állítjuk elő, például a bróm-rengcnst és a magnéziumot 1:2 mólarányban rcagáltatva közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, A kapott keveréket ezután lehűtjük 0 és -20 °C közötti hőmérsékletre. A használt réz(I)-jodig mennyisége nem kritikus, hanem széles határok között változtatható. 1 mól bróm-reagenshez mintegy 0,2-0,02 mól rézvegyületet használva kielégítő kitermeléssel kapunk cikloalkanont, melyben a fenolos hidroxilcsoport védett [(11B) általános képlet, R, = benzilcsoport]. Ha R2 alkenilcsoportot jelent, az ilyen cikloalkanonok l(IIB) általános képletű vegyület] szolgálnak közbenső termékekként az olyan megfelelő cikloalkaponok előállításához, melyekben R° hidroxi-alkil-csoportot jelent. Azokat a (I1B) általános képletű vegyületeket, ahol R2 alkenilcsoportot jelent, a megfelelő hidroxi-alkilszármazékokká bór-hidrides kezelés/oxidálás útján alakítjuk át boránt használva tetrahidrofuránban vagy dietilénglikol-dimetil-éterben 0-50 °C-ban. A közbenső borán-terméket nem izoláljuk, hanem lúgos hidrogén-peroxid-oldattal közvetlenül az alkohollá oxidáljuk.' Az így kapott alkoholoknál a víz elemei a kettős kötésre a Markovnyikov-szabállyal ellentétes orientáltsággal addicionálódnak. Hídroxi-alkil-vegyületek vizes higany(II)-diacetát oldatot használva és a közbenső hidroxi-higany-származékot redukálva (nátrium-hór-hidriddcl) is clőállíthatók. A reakciót környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre vizes higany(Il)-diacetát/tetrahidrofurán közeget használva. A közbenső terméket nem izoláljuk, hanem in situ azt alkohollá alakítjuk. Az addíció a bór-hidrides kezelés/oxidálásnál végbemenő addícióval ellentétesen megy végbe, azaz Markovnyikov-addíció következik be, ahol a víz elemei a bór-hidrides/oxidálási reakcióval ellentétes módon addicionálódnak a kettős kötésre és szekunder alkoholok képződnek. A fenti vegyületek az alkalmas 4-(acetál- vagy ketál-szubsztituált)-alkil-2-cik!oalken-l-on és a megfelelő 2-bróm-5-(Z-n-szubsztituált)-fcno! Grignard-rcakciójával is előállíthatok a fentebb leírt eljárás szerint. Az acetál- vagy ketá (csoportot azután savval, például ásványi savval, mint hidrogén-kloriddal oxocsoporttá alakítjuk át. A ketálképzést az ilyen célra alkalmas jól ismert eljárásokkal hajtjuk végre, így a fenti 3-(2,4-dihidtOxi-fenii)-cik!oaikanont alkohollal, különösen 1-4 szénatomszámú alkohollal reagáltatjuk sav, mint kénsav, p-toluolszulfonsav, hidrogén-klorid jelenlétében, a melléktermékként képződő víz eltávolítását biztosító körülmények között. I la az R° csoporton átalakításokat kell végrehajtani, például alkenilcsoportot hidroxi-alkil-csoporttá alakítunk át, ezt a fent leírt bórhidrides kezelés/oxidálás útján, vagy közvetlen átalakítással végezzük el; a 3-(2,4-dibenzil-oxi-fenil)-4-(2-propenil)-cikloalkanonból először a ketont ketállá alakítva, amit a propenii rsoport hidrogénezése és a vegyület deketálozása követ. A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító tulajdonságait fájdalomérzetet keltő ingereket alkalmi zó próbákkal határozzuk meg. Megjegyzendő, hogy azok a (1IA) általános képletű vegyületek, melyekben P, benzilcsoportot jelent, farmakológiailag nem aktívak, de hasznos közbenső termékek az olyan fenti vegyületek előállításához, melyekben R, hidrogénatomot jelent. Fájdalomérzetet kiváltó ingerként hőhatást alkalmazó próbák a) Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata egér forró lemezes próbájával Az eljárás Woolfe és McDonald próbájának [J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300—307 (1944)] módosítása. Szabályozott hőingert adunk egerek lábára 3,175 mm vastag alumíniumlcmczen. 250 wattos infravörös lámpát helyezünk el az alumíniumlemcz feneke alatt. A lemez felületén lévő, termisztorral összekötött hőszabályozó programozza a lámpát állandó 57 °C hőmérséklet fenntartására. Az egereket beejtjük a forró lemezen nyugvó üveghengerbe (16,51 mm 0) és az időmérést akkor kezdjük el, amikor az állat lába megérinti a lemezt. A kezelt állatoknál a próbát a vizsgálandó vegyüleí beadása után 1/2 és 2 óra múlva végezzük el és megjegyezzük az egér egyik vagy mindkét hátsó lábának első „remegő” mozgását. A morfin MPES0-értéke 4-5,6 mg/kg (szubkután). (MPE = „maximum possible effect”; MPE50 = a lehetséges legnagyobb hatást kiváltó dózis fele). b) Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata egérfarok-remegési próbával A farokremegési próbát egereken D’Amour és Smith [J Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941)] eljárásának módosításával hajtjuk végre, szabályozott, nagy intenzitású hőt adva a farokra. Az egeret szorosan illeszkedő fémhengerbe tesszük, melynek egyik végén át az egér farka kinyúlik. A hengert úgy helyezzük el, hegy a farok laposan fekszik egy besüllyesztett lámpa felett. A próba megindításakor elmozdítjuk a lámpa felett elhelyezett alumíniumlapot, úgyhogy a fénysugár áthalad a résen és a farok végére fókuszolódik. Egyidejűleg bekapcsoljuk az időmérő berendezést. Megállapítjuk a hirtelen megremegésig eltelt időt. Kezeletlen egerek általában 3—4 másodperc múlva reagálnak a lámpának való kitevés után. 10 másodperces védelmi periódusokat alkalmazunk. Mindegyik egéren 1/2 és 2 óra múlva végezzük el a próbát morfinnal és a vizsgálandó vcgyülettel való kezelés után. A morfin MPES0- éréke 3,2-5,6 mg/kg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
