196353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-4,5-diszubsztituált-cikloalkanon-származékok előállítására
1 196 353 2 A találmány tárgya eljárás új, fájdalomcsillapító és hányás elleni szerekként használható fcnil-4,5-diszubsztituált-cikloalkanon-származékok előállítására. Annak ellenére, hogy sokféle fájdalomcsillapító szer van általános forgalomban, továbbra is kutatások folynak új és még hatásosabb szerek, előállítása céljából, amelyek a legkülönbözőbb fájdalmak megszüntetésére képesek és minimális mellékhatással járnak. A legáltalánosabban használt szernek, az aszpirinnek nincs gyakorlati értéke súlyos fájdalom megszüntetésében, és ismert módon különféle mellékhatásokkal jár. Egyéb fájdalomcsillapítók, mint a meperidin, kodein és morfin megszokásra hajlamosítanak. Ezért nyilvánvaló a jobb és hatásosabb fájdalomcsillapító szerek iránti igény. Fájdalomcsillapító, nyugtató, csillapító, szorongás elleni és/vagy görcsoldó, vizelethajtó és hasmenés elleni szerekként használható vegyülcteket ír le a 870,404 és a 870,402 számú belga szabadalmi leírás (mindkettő engedélyezve 1979. március 12-én). A 870,404 számú belga szabadali leírás 3-[2-hidroxi-4-(szubsztituált)-fenilj-cikloalkanonokat és cikloalkanolokat ismertet, amelyek a cikloalkanon- vagy cikloalkanolrész 4-hclyzctében alkil-, alkcnil-, fenil- vagy feuil-alkil-szubsztituenst, vagy pedig az 5-helyzetben alkilszubsztítuenst tartalmaznak; a 870,402 számú belga szabadalmi leírás egyes 2-(acikIusosan szubsztituáltj-fenolokat, nevezetesen 2-(hidroxi-alkil)-4-(szubsztituált)-fenolokat és 2-(oxo-alkil)-4-(szubsztituá!t)-fenolokat ír le. A 3 576 887 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (közzétéve 1971. április 27-én) egy sor l-(l'-hidroxi)-alkil-2-(o-hidroxi-fenil)-ciklohexánt ír le, amelyek a központi idegrendszerre depresszív hatást gyakorló vegyíiletek. A 3 974 157 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a fcnilgyűrűbcn legfeljebb két alkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoporttal helyettesíthető 2-fcnil-ciklohexanon vegyületeket ír le mint közbenső termékeket l-(amino-alkil)-2-fenil-ciklohexano!ok előállítására, melyek fájdalomcsillapító, helyi érzéstelenítő és szabálytalan szívverés kezelésére használható szerekként használhatók. A Chemical Abstracts 85, 176952Í (1976) 3-fenil- és 3-fenil-alkiI-ciklohexanonokat ír le közbenső termékekként 2-amino-meti!-3~fenil- (vagy fenil-alkil-) -ciklohexanonok előállítására, amelyek fájdalomcsillapító, nyugtató, depresszió elleni és görcsoldó hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható (KA) általános képlctű vcgyülctck a (jlli) általános képletű vegyületekből állíthatók elő. A (IIA) általános képletű vegyületben s értéke 1 vagy 2, Rí jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, és ha W jelentése hidrogénatom, akkor Z jelentése 7—11 szénatomos alkilcsoport, vagy ha W jelentése fenilcsoport, akkor Z jelentése -alk-O- általános képletű csoport, ahol alk jelentése 3—7 szénatomos alkiléncsoport, Y' jelentése egy -CH(R2 )CH(R§)- általános képletű csoport, ahol Rí' jelentése hidrogénatom vagy mctilcsoport, és R° jelentése hidroxi-(2-6 szénatomos)-alkil-csoport -és a (1IB) általános képletű vegyületben R), s, Z és W jelentése a fentiekben megadott és Y" jelentése egy ~CH(Ri')CH(Ríj)- általános képletű csoport, ahol Rá' jelentése a fenti, és R§ jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport. A (NA) és a (IIB) általános képletben az Y' általános képletű csoport a cikloalkilrészben úgy helyezkedik eí, hogy R? mindig 4-heIyzetű szubsztituens, míg Rá' mindig 5-heIyzetű szubsztituens. A (IIA) és a (IIB) általános képletű vegyületek aszimmetriaceiitrumokat tartalmaznak a cikloalkilrész 3-, 4- és 5-he!yzetében és természetesen további aszimmctrinccntrumokat tartalmazhatnak a fenilgyŰrííhöz kapcsolódó (-Z-W) oldalláncban. Cisz-kapcsolaíot részesítünk előnyben a cikloalkilrész í-helyzetű szubsztituense és a fenolos vagy szubsztituált fenolos rész között a (HA) általános képlet 3-heiyzetében, és tfanszkapcsolatot részesítünk előnyben a 3- és 4-szubsztitucnsek és a 3- és 5-szubsztilucnsck között a cikloalkilrészben, a nagyobb biológiai hatékonyság miatt. Ugyanilyen okból a (IIB) általános képletnél is előnyben részesítjük a transz-3,4 és -3,5-kapcsolatot. Kényelmi okokból a (IIA) és (IIB) általános képletek a racém vegyületeket ábrázolják. A fenti képleteket azonban általánosaknak tekintjük, melyek kiterjednek a találmány szerinti vegyületek racém módosulataira, a diasztereomer keverékekre, a tiszta enantiomerekre és diasztereomerekre. A racém keverék, a diasztereomer keveiék, valamim a tiszta enantiomerek és diasztereomerek hasznosságát az alább lein biológiai érté kelő módszerekkel határozzuk meg. Előnyösek azok a (NA) általános képletű vcgyülctck, ahol R, jelentése hidrogénatom, Rá jelentése hidrogénatom vagy metdesoport, Rj> jelentése hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport, 4. és W jelentése a fentiekben megadott. Előnyben részesítjük azokat a (IIA) és (IIB) általános képletű vegyületeket, ahol Rí jelentése hidrogénatom, Z és W jelentése a fentiekben megadott, R° jelentése 3-hidroxi-propil~csoport, Rá jelentése a fenti. Egy adott vegyület esetében- előnyben részesítjük az 1-formát a d-fonnáva! szemben. Azokat a (IIA) általános képletű vegyületeket, melyekben Y jelentése CH2(RájCH(Rs) általános képletű csoport, a megfelelő 2-bróm-5-(Zr-W szubszdtuált)-fenolból állítjuk elő olyan reakciósorozat segítségével, melynek első művelete a fenolos csoport megvédéséből áll. Alkalmas védőcsoportok azok, amelyek nem zavarják a rákövetkező reakciókat, és eltávoiíthatók olyan körülmények között, amelyek a vegyületek vagy it blőlük előállított termékek egyéb helyein nem okoznak nemkívánt reakciókat. Ilyen jellemző fenolos védőcsoportokat ír le Hasiam a „Protective grcmpe in organic 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
