196350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 1% 350 12 j) Az e) bekezdés szerint előiillítotl terméket mctil-izocianáttal reagáltatjuk. Színtelen folyadék alakjában (RS) - 1 - dezoxi - 1 - [N - izopropil - 1 - (oktadecil - oxi) - - formamido] - 2 - O - (metii - karbamoil) - 3 - O - [4 - (tritil-oxi)-butil]glicerint nyerünk. g) Az/) bekezdés szerint előállított terméke* díoxán- , ban vizes sósavval 95 °C-on reagáltatjuk. A terméket kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eiuáljuk. Színtelen folyadék alakjában (RS)-l-dezoxi-1- -[N - izopropil -1 - (oktadecil - oxi) - formamido] - 3 - O - -(4-hidroxi-butil)-2-0-(metil-karbamoii)-gJicerint ka- ; punk. i IR (cm-1): 3353 és 3058 (NH és OH); 1702 (karba- : mát); 1539 (amid); 1255 (észter); 1120, 1095 és ' 1071 (alkohol és éter). j h) A g) bekezdés szerint előállított terméket sztö- , chiometrikus mennyiségű trietil-amin jelenlétében trifenil-foszfin-dibromiddal brómozzuk. 1,2 g kiindulási végyületből kovasavgélen történő kromatografálás és 1:1 arányú toluol/etíl-acetát eleggyel végzett eluálás után színtelen folyadék alakjában 0,9 g bromidot ka-, punk, kitermelés: 67 %. IR (cm-1): 3356 (NH); 1702 (karbamát); 1530 (amid); 1251 (NH-CO); 1132 (éter). B) Az (1) általános kcplclü vegyület előállítása 0,3 g (RS)-l-0-(4-bróm-butil)-3-dezoxi-3-[N-izopropil - 3 - (oktadecil - oxi) - formamido] - 2 - O - (metii - ! -karbamoil)-glicerint 0,3 ml tiazollal elegyítünk és a reakcióelegyet 5 órán át 80 °C-on tartjuk. A fölös mennyiségű reagens eltávolítása után a maradékot kovasavgélen történő kromatografálássál és 7:3 arányú kloroform-metanol eleggyel végzett eluátással tisztítjuk. 0,17 g 3-[4-[(RS)-3-[N-izopropil-l-(oktadecil-oxi)-formamido]-2-[(metil-karbamoil)-oxi]-propoxi]-butilj-tiazolium-bromidot kapunk. MS: m/e = 626 (kation M+ értéke). Kitermelés: 50%. 6. példa 0,4 g, az 5. példánál felhasznált kiindulási anyagot 3 ml tetrahidrofuránban oldunk és 2 ml 20 %-os tetrahidrofurános trimetil-amin-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet nyomásálló lombikban 2 órán át 80 cC-on reagáltatjuk. A terméket kovasavgélen történő kromatografálással és 1:1 arányú kloroform-metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 0,42 g [4 - [(RS) - 3 - [N - izopropi 1 -1 - (oktadecil - oxi) - formamido] -2 -[(metii -karbamoil)-oxi]- propoxi]-butit]- trimetil-ammónium-bromidot kapunk, kitermelés: 96 %. MS: m/e = 600 (kation M+ értéke). 7. példa A) A kiindulási anyag előállítása a) Epiklórhidrin és 4-benziloxi-l-butanol reakciójával az 5A) a) példában ismertetett eljárással analóg módon színtelen folyadék alakjában (RS)-l-0-[4- -(benzil-oxi)-butil]-3-klór-3-dezoxi-glicerint állítunk elő. b) ‘5 g, az a) bekezdés szerint előállítóit terméket 20 ml izopropil-aminban felveszünk és nyomásálló lombikban 6 órán át kezelünk. Az izopropil-amin fölöslegét ledesztilláijuk. A képződő hidrokloridot éterrel kicsapjuk; ezt nem használjuk fel. A kapott termék az (RS)- I-0-(4-(benzil-oxi)-butil]-3-dezoxi-3-(izopropil-amino)-g!icerin. ÍR (cm-1): 3302 (OH és NH); 1496 (aromás); 1103 (éti r és alkohol-11 sávok); 737 és 698 (monoszubszt. bér zol). c) 20 ml kloroformból, 5,9 g, a b) bekezdés szerint előállított termékből és ),65 g oktadecil-karbamidsav-kloridból álló szerves fázist 5 ml 30 %-os kálium-hidroxid-oldatta! 2 órán át keverünk. Kovasavgélen történő kromatografálás és 1:1:1 arányú kloroform/ etil-aeetát/toluol eleggyel végzett eluálás után ú,9 g (RS)- 3-0-[4-(benziI-oxi)-butil]-l -dezoxi-1 -(1 -izopropi! - 3-oktadecil-ureido)-glicerint kapunk. Kitermelés: 67 %. MS (m/c): 72 (100 %; =N + HCH(CH3)2; 296 (2 %; 0= C+NJ-C,8H37). d) 3 g, a c) bekezdés szerint előállított termék, 5 ml diklór-metán és i,5 ml trietil-amin oldatához 3 ml metil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át 40 °C-on meleg,ítjiik, majd a terméket kovasavgélen történő kromatografálással cs 1:1 arányú toluol/etil-acetál clegygyel végzett eluálással tisztítjuk. 2,5 g viaszszerű terméket kapunk, kitermelés: 76 %. IR (cm-1): 3340 (NH); 1707 (karbamát); 1634 (karbamid); 1541 (amid-II sávok); 1101 (éter); 735, Ó9"6 7 (monoszubszt. benzol). e) A d) bekezdés szerint előállított terméket 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. Kvantitatív kitermeléssé (RS)-l-dezoxi- 3 - G - (4 - hidroxi - butil) -1 - (1 - izopropil - 3 - oktadecil - -ureido)-2-0-(metil-karbamoil)-glicerint kapunk. MS (m/e): 483 (100 %; M-CH3NHCOO); 558 (25 %; M'"H+). f) Az e) bekezdés szerint előállított terméket az 5A) h) példában ismertetett eljárással analóg módon bróioozzuk. ÍR (cm-1): 3335 (NH); 2916 és 2849 (alifás CH); 1694 (karbamát); 1623 (karbamid); 1556 és 1525 (anid-Il sávok és CO—NH nyitott). 13) Az (I) általános képletű vegyület előállítása 0,3 g (RS)-3-0-(4-bróm-butiI)-1-dezoxi-l-(l-izopropi - 3 oktadecil - ureido) - 2 - ü - (melil - karbamoil) - -glicerin és tiazol reakciójával 0,17 g 3-[4-[(RS)-3-(J-izop ropil -3 -oktadecil - ureido) -2 - [(metii -karbamoil) - -oxi]-propoxi]-butil]-tiazolium-bromidot állítunk elő. MS (m/e): 625 (kation M+ értéke). 8. példa 0,2 g, a 7. példánál felhasznált kiindulási anyagot 0,5 ml N-metil-imidazoIban felveszünk. A reakcióelegjet 30 percen át 80 °C-on melegítjük. A reagens 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
