196350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

13

196 350

14

fölöslegének ledcsztillálása után a terméket metanol-éter elegyből kristályosítjuk. 0,2 g l-[4-[(RS)-3-(l-ízopropil-3-oktadeciI-ureido)-2-[(metil-karbamoil)- oxi] - propoxi] - butil] - 3 metil - imidazofium - bromidot kapunk.

MS (m/c): 622 (kation M+ értéke).

9. példa

A) A kiindulási anyag előállítása

a) 6 g (20 millimól) (RS)-l-0-(4-benziloxi-butil)-3-dczoxi-3-(izopropil-amino)-gliccrin, 6,66 g klór-hangyasav-oktadecil-észter és 50 ml diklór-metán elegyét 20 ml 30 %-os kálium-hidroxid-oldattal 2 órán át keverjük. A terméket a szerves fázisból izoláljuk, majd kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú toluol/etil-acetát elcggycl eluáljuk. II g (RS)-l-O-- (4 - benzil - oxi - butil) - 3 -dezoxi - 3 - (N - izopropil - I - -oktadeciloxi-formamido)-glicerint kapunk. Kitermelés: 91,5 %.

ÍR (cm-1): 3431 (OH); 1696 és 1670 (karbamát); 1119 (éter és alkohol-11 sávok); 734 és 697 (monoszubszt. benzol).

b) 4,5 g, az a) bekezdés szerint előállított terméket piridin jelenlétében klór-hangyasav-metil-észterrel észterezünk. 3,8 g (RS)-l-0-(4~benzil-oxi-bulil)-3-dezoxi-- 2 - O - me toxikarbonil - 3 - (N - izopropil -1 -oktadeciloxi - -formamido)-gIicerint kapunk, kitermelés: 80 %.

ÍR (cm-1): 1751 (karbonát 0=0); 1701 (karbamát (C=0); 1266 (észter); 1101 (éter); 734 és 697 (monoszubszt. benzol).

c) 3,65 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket tetrahidrofuránban 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, 3,1 g (RS)-l-dezoxi-3-0-- (4 - hidroxi - butil) - 1 (N - izopropil - 1 - oktadeciloxi - -formamido)-2-0-metoxikarboni!-glicerint nyerünk, kitermelés: 94 %, op.: 28 °C.

d) 2,9 g, a c) bekezdés szerint előállított terméket az 5A) h) példában ismertetett eljárással analóg módon brómozunk. 2,5 g (RS)-l-0-(4-bróm-butil)-3-dezoxi-- 3 - (N - izopropil - 1 - oktadeciloxi - formamido)-2 - O- mctoxikarbonil-glicerint kapunk, kitermelés: 77,5 %.

lR(cm~'): 1751 (karbonát CO); 1700 (karbamát CO); 1266 (észter); OH-sáv eltűnik.

B) Az (I) általános képletü vegyidet előállítása

1,5 g, az A) d) bekezdés szerint előállított vegyülctet az 5B) példában ismertetett eljárással analóg módon 1 ml tiazollal reagáltatunk. 1,45 g 3-[4-[(RS)-3-(N- izopropil - 1 - oktadeciloxi - formamido) - 2 - (metoxi - karbonil - oxi) - propoxi] - butil] - tiazolium - bromidot kapunk, kitermelés: 85 %. Op.: 124—125 °C (2 ml acélon és 30 ml éter elegyéből).

10. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel az alábbi összetételű tablettákat állítottuk elő:

Komponens

Mennyiség.

mg/tabletta

(I) általános képletű hatóanyag

200

Mikrokristályos cellulóz

155

Kukoricakeményítő

25

Talkum

25

Hidroxi-propil-metil-cellulóz

20

Össztömeg:

425

/ /. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel az alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

K nnponens

Mennyiség, mg/kapszula

(1) általános képletű hatóanyag

100,0

Kukoricakeményítő

20,0

Tejcukor

95,0

Talkum

4,5

Magnézium-sztearát

0,5

Össztömcg: 220,0

Szabadalmi igénypontok

I. Eljárás (1) általános képletű glicerinszármazékok előállítására — a képletben:

U1 jelentése valamely —OY1 vagy —X'-CO— ~(A’)n—Z1 általános képletű csoport;

R2 jelentése valamely —OY2 vagy —X2—CO— —(A2)p-Z2 általános képletű csoport és R3 jelentése valamely —O—T—(C2_6 alkilén)—

— N+R A— általános kcplctű csoport, ahol X* jelentése -0-, -NH- vagy -N(C,_4 alkil)csoport és

X2 jelentése —O— vagy — ha X1 —O— csoportot képvisel — úgy —NH— csoport is lehet;

Y1 jelentése 16-20 szénatomos alkilcsoport;

Yz jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport;

A' cs

A2 jelentése —O— vagy —NH— csoport;

n cs p értéke 1 vagy 0;

Z1 jelentése 15-20 szénatomos alkilcsoport;

Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy

— amennyiben A2 jelentése —NH— csoport — úgy Z2 hidrogénatomot is képviselhet;

T jelentése karbonilcsoport, COO csoport vagy

metiléncsoport;

A- jelentése valamely erős sav anionja;

i -N + R

— N + R jelentése — N+(Y3,Y*,Y5) általános képletű csoport vagy - amennyiben X1 jelentése

— N/Cj_4 alkil)-csoport - kvaterner nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, ezt a nitrogénatomot is beleértve 5 tagú aromás csoport, amely adott csctbci. további kén- vagy nitrogén-heteroatomot is tartalmazhat és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen helyettesítve lehet;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8