196350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196 350 10 3. példa A) A kiindulási anyag előállítása 500 mg (1,4 millimól) (RS)-2-0-mctil-l-0-okladecil-glicerin 5 ml diklór-metánnal képzett oldatát 0 DC-on 2 ml (4 millimói) 20 %-os toluolos foszgénoldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át hűtés nélkül keverjük. A foszgén fölöslegét és a diklór-mctánt eltávolítjuk. Ezután 500 mg (3,9 millimól) i-(2-hidroxi-eti!)-piperídin és 10 ml diklór-metán oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 1:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel, majd etil-acetáttal eluáljuk. A kapott (RS)-2-0-metil-l-0-oktadecil-3-0-[[2-(l-piperidino)-etoxi]-karbonil]-g!icerin 34 °C-on olvad. B) Az (l) általános képletü vegyidet előállítása 100 mg (0,195 millimól), a 3A) példa szerint előállított vegyület és 5 ml diklór-metán oldatához 100 mg (0,7 millimól) mctil-jodidot adunk és a reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 4:1 arányú metanol-diklór-metán eleggyel, kloriddal töltött anioncserélő gyantán perkoláljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen történő kromatografálással és 60:35 :5 arányú kloroform-metanol-víz elegygyel végzett eluálássa! tisztítjuk. A kapott l-[2-[[[(RS)-2-metoxi-3-(oktadccil-óxi)-propoxi]-karbonil]-oxi]-etil]-l-metil-piperídinium-jodid 59 °C-on olvad. Kitermelés: 102 mg (94,6 %). 4. példa A) A kiindulási anyag előállítása a) 0,9 g (5 millimól) (RS)-l-dezoxi-l-amino-3-0- -benzil-glicerin és 20 ml diklór-metán oldatához vizes kálium-hidroxi-oldatot adunk. Az elegyhez keverés közben 1,7 g klór-hangyasav-oktadecil-észter és 20 ml diklór-metán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd feldolgozzuk. A kapott terméket kovasavgélen történő kromatografálással és 1:1 arányú n-hexán/éter elegygycl végzett eluálással tisztítjuk. Kristályosítás (n-hexán) után 1,6 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 58-69 °C. b) 2 g (RS)-l-0-benzil-3-dezoxi-3-[l-(oktadecil--oxi)-formamido]-glicerin, 2 ml metil-izocianát és 0,5 ml trietil-amin elegyét 2 órán át 40 °C-on melegítjük. A reagens fölöslegének eltávolítása után a terméket n-hexánból átkristályosítjuk. 2 g (RS)-l-O- benzil - 3 - dezoxi - 3 - [ 1 - (ok tadecil - oxi) - formamido] - -2-0-(metil-karbamoi!)-glicerint kapunk, op.: 95— 96,5 °C. Kitermelés: 89,3 %. c) Az 1A) h) és i) példában ismertetett eljárással analóg módon az (RS)-3-dezoxi-3-[i-(oktadecil-oxi)-íormamido]-2-0-(metil-karbamoil)-glicerinen keresztül (RS)-l-0-(4-klór-butiril)-3-dczoxi-3-[l-oktadecil-oxi) - formamido] - 2 - O - (metil - karbamoil) - glicerint állítunk elő. B) Az (l) általános képletü vegyület előállítása Az 1B) példában ismertetett eljárással analóg módon [3[[(RS)-2-(metíl-karbamoil-oxi)-3-(l-(oktadccil-oxi)- formamido]-propoxi]-karbonil]-propil]-trimctil-ainmónium-kioridot állítunk elő. Op.: >200 °C. IR: 3346 (NH), 1735 (észter), 1703 (karbamát), 1541 (amid), 1261 (észter), 720 [-(CHz)n-]. 5. példa A) A kiindulási anyag előállítása a) 30 ml 1,4-bután-diol és 0,2 ml bór-trifluorid-etanoláf (BF3 EtzO) oldatához jcgtiiidőhűtcs közben 5 ml cpiklórhidrint csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjeién át állni hagyjuk. A bután-diol fölöslegét előbb eltávolítjuk, majd 10 g (RS) -1 - klór-1 - dezoxi- 3 - O- (4- hidroxi-butil)-glicerint desztillálunk le. Kitermelés: 85 %. Színtelen folyadék. Fp.: ll()°C/0,l llgmm. ÍR (cm-1): 3360 (OH); 1124 (éter); 1058 (alkohol-11 sávok). b) Az a) bekezdés szerint előállított dióit piridinben tntil-kloriddal reagáltatjuk. Viszkózus folyadék alakjában (RS)-l-klór-l-dezoxi-3-0-[4-(tritil-oxi)-butil]-glicerint kapunk. ÍR (cm-1): 3554 (OH); 1596 és 1490 (aromás); 1120 (éter); 1072 és 1032 (alkohol); 764, 746, 706 (monoszubszt. benzol). c) 4,85 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd visszafoiyató hütő alkalmazása mellett történő forralás közben 2 g kálium-tercier-butiláttal reagáltatjuk. Az 1,2- -epoxi-3-[4-(tritil-oxi)-butoxi]-propánt kvantitatív kitermeléssel kapjuk. IR (cm-1): 1596 és 1490 (aromás); 1090 és 1073 (éter); 764, 747 és 706 (monoszubszt. benzol). d) A c) bekezdés szerint előállított epoxidot nyomásálló lombikban 70 °C-on 8 órán át izopropil-aminnal reagáltatjuk. Kvantitatív kitermeléssel (RS) - 3 - dezoxi - 3 - (izopropil - amino) -1 - O - [4 - (tritil - -c>xi)-butil]-glicerint kapunk. ÍR (cm-'): 3380 és 3301 (OH és NH); 1597 és 1490 (aromás); 1123 és 1074 (éter); 764, 746 és 706 (monoszubszt. benzol). e) 2,4 g, a d) bekezdés szerint előállított amin, 2 g klór-hangyasav-oktadecil-észter és 20 ml kloroform oldatát szobahőmérsékleten 2 ml 30 %-os kálium-hidroxid-oldat jelenlétében egy órán át keverjük. A terméket kovasavgélen történő kromatografálással és 49,5:49,5:1 arányú éter-kloroform-piridin eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 3,1 g színtelen folyadékot kapunk, kitermelés: 78 %. ÍR (cm-1): 3421 (OH); 1696, 1669 és 1489 (aromás); 1206 (észter); 1124 és 1074 (éter); 774, 764, 745 és 705 (monoszubszt. benzol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
