196350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 1% 350 8 75 ml kloroformban és előbb 10 ml piridint, majd 10,5 g tozil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyből a kloroformot 24 óra múlva szobahőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot 50 mi piridinben felvesszük, előbb 10 ml vizet, majd 10 g kálium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Az oldószert ledesztilíáljuk, a maradékot toluolban felvesszük, a szilárd anyagot elválasztjuk, a szerves fázist vízzel kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. Az ömledék lehűtésekor a termék kikristályosodik. Kitermelés: 95 %, op.: 98—100 °C. b) A kapott (RS)-l-0-benzil-2-0-tozil-3-0-tritil-giicerint vízmentes dimetil-formamidban nátrium-aziddal melegítjük. Ily módon (RS)-l-0-benzil-2- -dezoxi-2-azido-3-0-tritil-glicerint kapunk. c) Az előző bekezdés szerint előállított azid vízmentes dietil-éterrel képzett oldatát lítium-alumínium-hidrid és vízmentes dietil-éter szuszpenziójával redukáljuk. A kapott (RS)-l-0-benzil-2-dezoxi-2-amino-3-O-tritil-glicerin 67-69 "C-on olvad. d) Az előző bekezdés szerint előállított amin dioxános oldatát híg sósavval kezeljük. A kapott (RS)-l-O- benzil - 2 - dezoxi - 2 - amino -glicerin - hidroklorid 148- 149 °C-on olvad. e) Az előző bekezdés, szerint előállított hidroklorid vizes oldatát nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk, majd a felszabadított amint metilén-kloridban felveszszük és az oldószert eltávolítjuk. f) 1,6 g (8,8 millimól), az előző bekezdés szerint előállított (RS) -1 - O - benzil - 2 - dezoxi - 2 - amino - glicerin 10 ml diklór-metánnal képzett oldatát 2 g kálium-karbonát és 3 ml víz oldatát adjuk. Az eiegyhez keverés közben 2 ml ccetsavanhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet egy óra múlva feldolgozzuk. A vegyületet tisztítás céljából kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú éter-metanol eleggyel eluáljuk. Folyadék alakjában 1,4 g (RS)-l-0-benzil-2-dezoxi-2-acetamido-glicerint kapunk, kitermelés: 81 %. t g) 1,4 g (RS)-l-0-benzil-2-dezoxi-2-acetamido-glicerin, 10 ml kloroform és 1,5 ml piridin oldatához 2,1 g sztearoil-klorid és 5 ml kloroform oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd feldolgozzuk. A vegyületet kovasavgélen történő kromatografálással és 1:1 arányú diklór-metán/ éter eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Kristályosítás (n-hexán) után 2,4 g fehér kristályos anyagot nyerünk, kitermelés: 78 %, op.: 65-66 °C. h) 1,5 g, az előző bekezdés szerint előállított (RS)-1 - O - sztearoil - 2 - dezoxi - 2 - acetamido - 3 - O - benzil - -glicerint 20 ml tetrahidrofuránban i,5 g 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében enyhe hidrogéntúlnyomás alatt hidrogénezünk. A kapott (RS)-l-O-sztearoil-2-dezoxi-2-acetamido-glicerin 89-90 °C-on olvad (n-hexánból). A kitermelés kvantitatív. i) 1,1 g(2,75 millimól) (RS)-l-0-sztearoil-2-dezoxi-2-acetamido-glicerin, 20 ml kloroform és i,5 ml trietil-amin oldatához jégfürdőn a nedvesség kizárása mellett 0,4 g 4-klór-vajsav-klorid (2,8 millimól) 5 ml kloroformmal képzett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd feldolgozzuk. A kapott (RS)-1 - O - sztearoil - 2 - dezoxi - 2 acetamido - 3 - O - (4 - klór - -butiril)-glicerint n-hexánból kristályosítjuk. 1,39 g fehér kristályos terméket nyerünk, a kitermelés kvantitatív. Op.: 51-52 °C. B) Az (I) általános képletű vegyidet előállítása 0,45 g (RS)-l-0-sztearoil-2-dezoxi-2-acetamido-3- -0-(4-kiór-butiri!)-glicerint 2 ml 20 %-os acetonitriles trimeti! amin-oldalta! elegyítünk és bombacsőben 80 °C-oi 24 órán át reagáltatunk. A terméket kovasavgélen történő kromatografálással és 7:3 arányú kloroform-metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 0,22 g [3-[[(RS)-2-acetamido-3-(oktadekanoil-oxi)- propoxi] - karbonil] - propil] - trimetil - ammonium - kloridot képünk, kitermelés: 44 %. Op.: 205 °C. ! | ' ; 2. példa A) A kiindulási anyag előállítása a) 450 mg (RS)-l-0-benzil-2-dezoxi-2-amino-gliccrin-hidrokiorid metanolos oldatát vizes kálium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A metanolt ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk és az elegyet klór-hangyasav-metil-észterrel elegyítjük. Olaj alakjában 470 mg (RS)-l-0-benzil-I-0-benzil-2-dezoxi-2- -(I-metoxi-forinamido)-glicerint kapunk, kitermelés: 95 %. b) 0.45 g (1,88 millimól) (RS)-l-0-benzil-2-dczoxi-2-(l-metoxi-formamido)-g!icerint 0,6 g oktadecil-izocianáttal elegyítünk és az oldatot egy órán át 90 °C-on melegítjük. A terméket kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú toluol/ctil-acctát eleggyel eluáljuk. Kristályosítás (n-hexán) után 0,65 g (RS)-l-ü-bcnzil-2-- dezoxi - 2 - (1 - metoxi - formamido) - 3 - O - (oktadecil - -karbamoil)-glicerint kapunk. Op.: 65—67 °C. c) 1,9 g (RS)-l-0-benzil-2-dezoxi-2-(l-metoxi-- formamido) - 3 - O - (oktadecil - karbamoil) - glicerint 75 ml tetrahidrofuránban, 1 g 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, enyhe hidrogéntúlnyomás mellet, hidrogénezünk. 4,05 g (RS)-2-dczoxi-2-(l- metoxi - formamido) -1 -O - (oktadecil - karbamoil) -glicerint kapunk. Op.: 86 °C (n-hexánból). d) 2 g (4,5 millimól) (RS)-2-dezoxi-2-(l-metoxi-- formamido) -1 - O - (oktadecil - karbamoil) - glicerin, 20 ml kloroform és 0,7 ml trietil-amin oldatához jegfürdőr, a nedvesség kizárása mellett 0,75 ml (6,68 millimól) 4-klór-vajsav-klorid 5 ml kloroformmal képzelt oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a terméket kovasavgélen végzett kromatografálással és 1:1 arányú diklór-metán/éter eleggyel történő eluálással tisztítjuk. 2,3 g (RS)-l-0-(4-klór-butiril)-2-dezoxi-2-- (1 - netoxi -formamido) - 3 - O - (oktadecil - karbamoil) - -glicerint kapunk, op.: 68-70 °C (n-hexános kristályosítás után). B) Az (I) általános képletű vegyidet előállítása 0,4 g, az A) d) bekezdés szerint előállított kloridból az IB) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,31 g [3-[[(RS)-2-(l-metoxi-formamido)-3-(oktadecil - karbamoil - oxi) - propoxi] - karbamoil] - propil] - -trimr til-ammónium-kloridot állítunk elő. Kitermelés: 73 %. Op.: 200 °C (bomlás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
