196350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 350 6-metánban) toiuolos ioszgénnel kezelünk, majd egy HO-(Cz_6 alkilén)-N(Y3,Y4) általános képletű alkohollal (ahol Y3 és Y4 jelentése a fent megadott) — pl. l-(2-hidroxi-etil)-piperidinnel - reagáltatunk és ily módon a megfelelő, a W csoportban levő X3'!' csoport helyén OCÜO csoportot tartalmazó (Vll) képletű vegyületet kapjuk. Azokat a (II) általános képletű vegyüieteket, amelyekben R4, R® és R6 közül az egyik X1, X2 vagy X3 aminocsoportot képvisel, olyan (XII) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, amelyekben R R51 és R61 közül az egyik —N(H,Q)-csoportot; egy másik hidroxilcsoportot: míg a harmadik pl. egy Q—(C2_6 alkilén)—G’ csoportot jelent, (ahol Q jelentése Q1, Q2 és Q3 jelentésével azonos; és G’ jelentése védett hidroxilcsoport, pl. tritil-oxi- vagy benzil-oxicsoport). A (XII) általános képletű vegyületek előállítása cs a (II) általános képletű vegyületekké történő átalakítása Önmagában ismert módon történhet, pl. az 5A és 7A példában leírtak szerint. A (II), (III) és (VIII) általános képletű vegyületek újak. Az (I) általános képletű vegyületek és hidrátjaík a vérlemezke-aktiváló faktort (PAF) gátolják és ezért betegségek (pl. trombózis, apoplexia, szívinfarktus, Angina pectoris, magas vérnyomás és allergia által előidézett hörghúti asztma) kezelésére, illetve megelőzésére, valamint gyulladásgátló és reumaellenes hatóanyagként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek vérlemezkeaktiváló faktort gátló hatását az alábbi teszttel igazoljuk: Vérlemezkedús plazmát (PRP) 0,1 térfogat, 90 millimól trinátrium-citrátot tartalmazó nyúlvérből centrifugálással készítünk. A vérlemezkék aggregációját 37 °C-on keverés közben aggregométer segítségével mérjük. A tesztvegyületnek a vérlemezkedús plazmához való hozzáadása után 2 percei a vérlemezke-aggregácíót PAF szubmaximális dózisban (4 nM) való hozzáadásával beindítjuk. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban megadott ICS0 értékek (jumól) a tesztvegyület azon koncentrációját jelentik, amelynek hatására a PAF által kiváltott vériemczkc-aggregáció a felére csökken. vegyületet vagy hidrátját és kívánt esetben egy vagy több gyógyászatiig értékes további anyagot galenikus formára hozunk. A gyógyászati készítményeket pl. orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény vagy lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rcktális (pl. kúp) vagy parenterális (pi. injekciós oldat) adagolásra alkalmas formában vagy spay alakjában állíthatjuk elő. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák előállítása során a hatóanyagot gyógyászatiig inert, szervetlen vagy szerves excipiensekkel összekeverjük. A tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák készítéséhez excipiensként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, szíearinsavat vagy sóit alkalmazhatjuk. Lágy zselatinkapszulák készítéséhez excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat használhatunk; lágy zselatinkapszulák készítése .órán aaonban — a hatóanyag tulajdonságaitól függően - e ;cipiensre nem minden esetben van szükség. Az oldatok és szirupok előállításához excipiensként pl. víz, poliolok, szacharóz, invert cukor és laktóz alkalmazhatók. Az injekciós oldatok excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint és növényi olajokat; riíg a kúpok pl. természetes vagy keményített olajokat, \ iaszokat, zsírokat vagy félfolyékony vagy folyékony poliolokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló- vagy édesítőszereket, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak. A hatóanyag dózisa tág határokon belül változtatható és természetesen mindenkor az adott eset követelményeitől és körülményeitől függ. Orális adagolás esetében a napi dózis általában kb. 0,1—20 mg/kg, előnyösen kb. 0,5—4 mg/kg (felnőtteknek). A fenti adatok azon- 40 ban csupán tájékoztató jellegűek és a megadott határértékektől szükség esetén eltérhetünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találányunkat a példákra korlátoznánk. /. táblázz A tesztvegyület-példa sorszáma 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. IC50 (,u.mól) 5,5 1,8 4 1,8 0,04 0,5 0,005 0,4 0,06 Találmányunk továbbá hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy hidrátját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A fenti gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy vagy több (I) általános képletű 60 /■ példa A) A kiindulási anyagok előállítása a) 15,35 g (36,15 millimói) (RS)-l-0-benzil-3-0- 65 -tritil-glicerint (Helv. Chim. Acta 65, 1059 (1982)] 4
