196350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196 350 , 4 reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten - célszerűen 80 °C körüli hőfokon - adott esetben oldószerben (pl. acetonitrilben, nitto-metánban vagy aromás szénhidrogénekben, mint pl. toluolban vagy benzolban; vagy tetrahidrofuránban) dolgozhatunk. 5 A (IV) általános képletű savak reakcióképes származékaként savbromidokat, savkloridokat vagy savanhidridekel alkalmazhatunk. A IVA) vagy (IVI1) általános képletű sav vagy reakcióképes származéka és a (III) általános képletű vegyület reakcióját önmagában ismert módon hajthatjuk végre. A savkloridot vagy savbromidot oldószeres közegben, bázis jelenlétében, kb. 0—80 °C-os hőmérsékleten reagáltathatjuk a (III) általános képletű vegyülettel. Savanhidrid és a (III) általános képletű vegyület reakcióját katalizátor (pl. dimetilamino-piridin) jelenlétében, célszerűen oldószeres közegben végezhetjük el. Oldószerként halogénezett szénhidrogéneket (pl. kloroformot vagy diklór-etánt), míg bázisként szerves bázisokat (pl. trietil-amint, kinolint vagy piridint) vagy szervetlen bázisokat (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat, mint pl. nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy kalcium-karbonátot) alkalmazhatunk. A (III) általános képletű vegyület és (VA) vagy (VB) általános képletű izocianát reakcióját oldószeres közegben (pl. kloroformban, acetonban vagy dimetil-formamidban), kb. 0—100 °C-os hőmérsékleten — előnyösen kb. 40—)0 °C.-on — célszerűen katalizátor jelenlétében végezhetjük el. Katalizátorként pl. Lewis-bázisokat (pl. trietil-amint vagy diizopropil-etil-amint) alkalmazhatunk. A reakciót azonban adott esetben oldószer hozzáadása nélkül is végrehajthatjuk. A (VII) általános képletű amin és a C^e alkil-halogenid reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így oldószeres közegben (pl. diklór-metánban vagy kloroformban) szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőfokon - előnyösen szobahőmérsékleten — dolgozhatunk. Halogenidként előnyösen jodidokat alkalmazhatunk. A (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IX) vagy (X) általános képletű vegyületekből, míg a (111) általános képletű vegyületeket a megfelelő (Vili) általános képletű vegyületekből, az A-reakciósémán bemutatott módon állíthatjuk elő. A (VIII) általános képletű vegyületekben R10, R20 és R30 jelentése R , R2 és R3 jelentésével azonos, azonban R1 és R2 közül az egyik csoport helyén adott esetben védett hidroxil- vagy aminocsoport, vagy azido-, csoport van jelen. A (IX) általános képletű vegyületekben R11, R12 és R13 jelentése R1, R2 és R3 jelentésével azonos, azonban R3 helyén adott esetben védett hidroxil- vagy aminocsoport, vagy azidocsoport szerepel. A (X) általános képletű vegyületekben R14, R1s és R18 közül az egyik adott esetben védett hidroxil- vagy aminocsoportot, vagy azidocsoportot jelent; egy másik R1 vagy R2 csoportot képvisel; míg a harmadik jelentése R3 csoport, amely azonban az —N+R A~ csoport helyén kilépő csoportot tartalmaz. A (XI) általános képletű vegyületekben R17, R18 és R19 közül az egyik adott esetben védett hidroxil- vagy aminocsoportot vagy azidocsoportot jelent; egy másik 10 15 20 25 adót' esetben védett hidroxilcsoportot képvisel; és a harr, adik R1 vagy R2 csoportot jelent. A védett hidroxil- vagy aminocsoport pl. valamely étercsoport (pl. benzil-oxi-, tritil-oxi- vagy 2-tetrahidrt piranil-oxi-csoport), illetve szukcinimid-, ftálimid-, benziloxikarbonil-amino- vagy tercier butoxikarbonil-amino-csoport lehet. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyiddel (amelyben pl. R13 hidroxiesoportot képvisel) egy Hal—T—(C2_6 alkilén)—G általános képletű halogeniddel - a képletben G jelentése kilépő csoport; Hal elentése halogénatom és T a fenti jelentésű — reagáltatunk, bázis (pl. piridin) jelenlétében vagy valamely 0=C=N—(C2_6 alkilén)-G általános képletű izocisnáttal hozunk reakcióba. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (X) általános kcpletű vegyületet (ahol pl. R)4 hidroxilcsoportot képvisel) a megfelelő, R4 helyén R1 vagy R2 csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakítunk. A rerkciót a (III) általános képletű vegyületeknek (I) általános képletű vegyületekké történő átalakításával analóg módon hajthatjuk végre. Analóg módon egy (XI) általános képletű vegyületet (ahol pl. R'7 hidroxilcsoportot és R19 védett hidroxil- vagy aminocsoportot képvisel) a megfelelő, R1' helyén R1 vagy R2 csoportot trtalmazó (IX) általános képletű vegyületté alakítunk. A (IX) általános képletű vegyületben levő azidocsopoi tot vagy védett hidroxil- vagy aminocsoportot 3Q (pl. R13 csoportot) önmagában ismert módon alakíthatjuk szabad hidroxil- vagy aminocsoporttá. A benzilcsopoi tot hidrogenolízissel (pl. palládium jelenlétében) hasíthatjuk le; a tritilcsoportot trifluor-ecetsawal vagy híg sósavval, míg a 2-tetrahidropiranil-csoportot híg sósavval távolíthatjuk el. Az azidocsoportot komplex hidriddcl (pl. lítium-alumínium-hidriddcl) vagy palládium-szén katalizátor jelenlétében végrehajtott hidrogénezi ssel alakíthatjuk aminocsoporttá. Analóg módon a (VIII), (X) vagy (XI) általános képletű vegyületekben levő azidocsoportot vagy védett hidroxil- vagy aminocsoportot szabad hidroxil- vagy aminocsoporttá alakíthatjuk. A fenti módszerrel egy (Vili) általános képletű vegyületet (ahol pl. R10 védett hidroxil- vagy aminocsoportot képvisel) a megfelelő, R7 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (111) általános képlete vegyületté alakíthatunk. A (X) általános képletű vegyületeket (ahol pl. R16 valamely R3 csoportot képvisel, amelyben azonban az — NR+ A— csoport helyén kilépő csoport van jelen) oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R,B helyén hidroxi'csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületet a (IX) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű vegyületekké történő átalakítását a fentiekben ismertetett módon kezeljük. A (X) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületeknek az (1) általános képletű vegyületekké történő átlakításával analóg módon alakíthatjuk a (Vili) általános képletű vegyületekké. A (VII) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IX) áh alános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, amelyekben R , R1Z és R13 jelentése R1, R2 és R3 jelentésével azonos, azonban R3 helyén hidroxil vagy aminocsoport van jelen. így egy (IX) általános képletű vegyületet (ahol pl. R’3 hidroxil- 65 csoporté t képvisel) oldószeres közegben (pl. diklór-35 40 45 50 55 60 3
