196315. lajstromszámú szabadalom • A tüdő kóros elváltozásainak kimutatására alkalmas diagnosztikumok és eljárás azok előállítására
3 196 31E 4 0,1 1,0 /Jin szcmcscálmérőjfí - felült'Ién egy fenilamino csoportot talakítunk ki, amelyhez 8-hidroxikinolint kapcsolunk, így a latexre kb. 200—300/umol kinolin/g latex vihető fel. A BET érték 60 m2/g. A partikulák jelzésére az orvosi diagnosztikában általánosan alkalmazott izotópokat használhatjuk, pl. Cr, Mn, Fc, Ga, In, TI, Te, Au, Th, Ag stb. Ezek közül, előnyösen, a néhány őrás. Illetve néhány napos felezési idejű 99m teclméciumol, illetve 1'-’"'indiumot i és a hosszabb felezési idejű (27 nap) 51 krómot alkalmázhatjuk. A rövid felezési idejű izotópokkal (99in Te,113,11 In) jelzett mikro- és makropartikulák előnyösen alkalmazhatók a humán diagnosztikában. A hosszabb felezési idejű izotópokkal (S) Cr,59 Fe, 5ÄMn, 67Ga, 11 Ag) jelzett mikro- és makropartikulák előnyösen alkalmazhatók viszont az egészséges és kóros tüdő öntisztuló folyamataival, a tüdő ventilációjával kapcsolatos állatkísérletes vizsgálatokban a farmakológia, munkaegészségügy stb. területén. Az izotópokkal jelzett 8-hidroxi-kinolin-partikulák — akár szilikagél, akár latex hordozó — 3—9 pH, de különösen 5—7 pH tartományban stabilak. A jelző izotóp a partikulák felületéről csak 1 mólos sósavoldattal mosható le. A komplex-képződést még a 2 mólos nálrium-klorid oldat sem befolyásolja. A találmány szerinti diagnosztikumok stabilitását állatkísérletekben is igazoltuk. "mTc-rnal, 51Cr-mal jelzett szilikagél, illetve latex partikulák belélegeztetése után a radioaktivitás 95-98 %-a a tüdőben lokalizálódott. A vizeletben radioaktivitást, amely a szilárd hordozóról levált jelző izotóp jelenlétét bizonyítaná, kimutatni nem lehetett. A találmány szerinti diagnosztikumok szuszpendáló közeget is tartalmaznak. Szuszpendáló közegként egyrészt a megfelelő pH-t biztosító puffer-oldatot, másrészt a fiziológiás körülményeket biztosító komponenseket alkalmazzuk. A találmány szerinti diagnosztikumokat úgy állítjuk elő, hogy a 8-hidroxi-kinolin-csoporttal módosított partikulákat "mTc-izotóppal való jelzésnél redu kálószerrel előzőleg redukált 99mTc-mal, egyéb jelző izotóp esetében (pl.51 Cr, H3mIn) azok klorid-sójával (pl. slCrCl2, 113mInCI2), fiziológiás körülményeket és a jelzéshez szükséges optimális pH-értéket biztosító komponensek, mint szuszpendáló közeg jelenlétében összekeverjük. A jelző izotóp a partikulák felületén levő funkciós csoporttal 5 perc alatt, igen kedvező mértékben, 95—98 %-ban komplexet képez. A 8-hidroxi-kinoIinnal módosított partikulák "mTc-rnal történő jelzését előnyösen Na-pertechnekát (Na99mTc04), vagy K-pertechnekát (K99mTc04) alkalmazásával végezhetjük el. A jelzéshez felhasznált magas fajlagos aktivitású technécium izotópot bármilyen alkalmas, a gyakorlatban általánosan elterjedt generátorból [pl. Radiochemical Centre Amersham (London), Isocommerz (NDK), CIS (Franciaország), vagy IZINTA (Budapest)] nyerhetjük fiziológiás konyhasóoldattal, Na-pertechnekát formájában. A technekát-só redukálását alkatinas redúkálószerrel, előnyösen sztanno-kloriddal (SnCl2) végezzük. A gensráíorból nyert friss alkáli-pertechnekát eluátumot savanyú közeget, előnyösen 4-6 pH-t biztosító komponensek jelenlétében szlamio-kloriddal és a partikulákkal összekeverjük. Néhány perces állás után ccntrifugálással a partikulákat ülepítjük. A jelzett partikulákat fiziológiás konyhasó-oldatban szuszpendáljuk. A humán tüdő szcintigráfiás vizsgálatához általánosan egy vizsgálatra használt partikulák jelzése a fenti módon a részecskék számának minimalizálása mellett előnyösen úgy elvégezhető, hogy a jelzett diagnosztikum a tüdő venlihicióról és/vagy a tüdő öntisztuló folyamatairól számos értékes információt szolgáltat. A 8-hidroxi-kinolinna! módosított partikulák egyéb rövid vagy hosszabb felezési idejű izotóppal (pl. 51 Cr, 67Ga, 1,3l"In stb.) történő jelzését előnyösen hordozómentes, bármilyen kationos formában levő radionuklidda! végezzük. A 113mIn-mal történő jelzésnél a 8-hidroxi-kinolin-csoporttal módosított partikulák jelzésére bármilyen alkalmas, a gyakorlatban általánosan elterjedt generátorból (Radiochemical Amersham, CIS stb.) 0,05 n sósavval frissen eluált tl3mjn-ot alkalmazunk. A módosított partikulákat savanyú, előnyösen 4 6 pl 1-t biztosító komponenseket tartalmazó közegben az eluátummal összekeverjük. Állás után a szuszpenziót centrifugálással ülepítjük. A jelzett partikulákat fiziológiás körülményeket biztosító folyadékban, előnyösért fiziológiás nátriumklorid-oldathan szuszpendáljuk és felhasználjuk. Az. így kapott magas fajlagos aktivitású készítmény lehetővé teszi a részecskék számának minimalizálását a vizsgálat során, s ezáltal a beteg össz-sugárterhelése is kisebb lesz. A találmány szerinti diagnosztikumokat célszerűen inhalációval juttatjuk a szervezetbe. Patkányokon, nyulakon és kutyákon végzett kísérletek azt bizonyították, hogy az alkalmazott diagnosztikumok nem toxikusak, a vizsgálatokhoz minimálisan szükséges szárazanyagtartalmú diagnosztikum önmagában a tüdőben morfológiai és funkcionális károsodást nem okoz. A találmány szerinti diagnosztikumok - szemben az ismertekkel — a tracheo-bronchiális és alveoláris légző traktus együttes, vagy külön-külön történő vizsgálatára is alkalmasak. A vizsgálat céljától függően kiszerelhetők 3 különböző formában. A kiszerelt készítmény tartalmazhatja az alveoláris öntisztuló képesség, a tüdő ventiláció vizsgálatához a jelzett latex partikulákat, vagy a Irachco-bronchiális öntisztuló mechanizmus ivzsgálatára alkalmas jelzett szilikagél partikulákat és a két funkció együttes vizsgálatához mindkettőt. A reagenskészítmények (kittek) a jelzetlen partikulákat, a radiofarmakonok a jelzett partikulákat tartalmazhatják. A fentiek értelmében a találmány szerinti diagnosztikumma! összeállítható olyan reagenskészítmény, amely a partikulákon kívül az alábbi komponenseket tartalmazza: a) az optimális jelzési hatásfok eléréséhez szükséges pH értéket és a fiziológiás körülményeket biztosító steril, pirogénmentes oldatot redukálószerrel, vagy anélkül. b) a centrifugálással ülepített jelzett partikulákat szuszpendálásához neutrális pH értéket és fiziológiás körülményeket biztosító steril oldatot, és adott esetben a jelző izotópot is tartalmazza. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
