196315. lajstromszámú szabadalom • A tüdő kóros elváltozásainak kimutatására alkalmas diagnosztikumok és eljárás azok előállítására
1 196 315 2 A találmány tárgya főként a tüdő kóros elváltozásainak kimutatására alkalmas jelzett mikro- és makropartikulákat tartalmazó diagnasztikumók, és eljárás azok előállítására. Közelebbről a találmány a tüdő különböző területeire lokalizálódó kóros elváltozások és funkcionális zavarok kimutatására alkalmas, izotóppal jelzett, biológiailag índifferens, monodiszperz, mikro- és makropartikulákat tartalmazó diagnosztikumokra és azok előállítására vonatkozik. Ezen diagnosztikumok szcintigráfiára is alkalmasak, a jelző radionuklidok jól detektálhatok. A találmány szerinti diagnosztikumok előnyösen felhasználhatók a tüdő tracheo-bronchiális és/vagy alveoláris öntisztuló mechanizmusának együttes, vagy külön-külön történő vizsgálatára, a felső légúti öntisztuló mechanizmus és a tüdővcntiláció egyidejű nyomonkövetcsére, valamint a tüdő kötőszövetcs. illetve rosszindulatú elváltozásainak diagnosztizálására. Ezen a területen használt egyéb készítményekkel összehasonlítva a vizsgáit beteg számára kisebb sugárterhelést jelentenek. A találmány szerinti diagnosztikumok az orvosi diagnosztikán kívül előnyösen alkalmazhatók állatkísérletekben a fenti kérdéscsoport kísérletes vizsgálata során. Jelenleg a klinikumban tüdőszcintigráfiás vizsgálatokhoz 99mTc-mal, vagy D3m]n.mal jelzett humán szérum albumin (USA) alapanyagú partikulákat (0,1 — 10 fim) és makroaggregátokat (10-100 pm) használnak [Chest 83, 127; 250 (1983); Client. Abs. 91, 70942m (1979); 83, 32 993q (1975)]. Ezeket inhaláció útján juttatják a szervezetbe. Emellett különböző fémek izotóppal jelezhető cxidjainak 2-5 pm-es pl. Fej03, [Chem. Abs 94, 152646u (1981)], valamint az 5—7 pm-es 99m jc_ma] jelzett teflon részecskéknek a használata terjedt el [European Journal of Respiratory Disease 61, 47 (1980)]. A jelenleg használatos készítmények számos hátránnyal rendelkeznek. így a ventilációs vizsgálatokhoz használt !)9m'pc.mí,| illetve a 1 • 3mJn-mal jelzett HSA mikropartikulák és innkronggregátok monodiszperzitása nem megfelelő. Ennélfogva a tüdő légzötraktHsaiban, a szemcseinéret-eloszlás függvényében, különböző mértékben deponálódnak, ami a szcintigranun értékelését megnehezíti, sőt esetenként lehetetlenné teszi. A HSA alapanyagú mikropartikulák másik hátránya, hogy nem elég stabilak, így inhaláció után azonnal megkezdődik a szervezetben a lebontásuk. Ez azt jelenti, hogy a jelző izotóp a partikuláktól elszabadul, és attól függetlenül detektálható, s ezáltal növeli a háttéraktivitást, és meghamisítja a vizsgálat eredményét. A jelzett fémoxidokat tartalmazó diagnosztikumok hátránya abban áll, hogy esetenként toxikusuk és csak lassan ürülnek ki a szervezetből. A tellon hordozót tartalmazók hátránya a viszonylag magas beszerzési ár, és az a tény, hogy a jelző izotóp nem kémiai úton kapcsolódik a teflon felületéhez. A találmány célja a fenti hátrányok kiküszöbölésével a biológiai vizsgálat céljainak legjobban megfelelő méretű, monodiszperz, biológiailag közömbös (inert), rövid felezési idejű izotópok széles körével stabilan jelezhető, a szervezetben nem degradálódó, a tüdőn kívül más szervekben nem deponálódó, a szokásos nukleáris méréstechnikával és szcintigrádás módszerrel nyomonkövethető partikulákat tartalmazó készítmény előállítására. A találmány alapja az a felismerés, hogy a jelző izotópok kötési stabilitása lényegesen növelhető, ha a szilárd hordozó felületére kornplexképzőt kötünk. Az ismert komplexképzők közül, pl. etilénriamino-tetra-ecetsav, szalicilsav, antranilsav, 8-hidroxi-kinolin, legelőnyösebbnek a 8-hidroxi-kinolin bizonyult Azt találtuk, hogy a fenti célkitűzések li gkedvezőbben a 8-hidroxi-kinolin funkciós csoporttil rendelkező, 0,15-1,0 pm-es tartományban, latex (pl. polisztirol-glicilmetakriiát) és 5—10 pm-es tartományban, szilikngéi liordo/.ójú, izotóppal jelzett partikulákra felvitt funkciós csoporttal valósíthatók meg; ezek közel 60 fémmel képez stabil komplexet, s e fémek közül néhány rövid felezési idejű izotópjával - amelyek az orvosi diagnosztikában használatosak — végeztük el a partikulák jelzését. A 8-hidroxi-kinolin funkciós csoporttal módosított j'-lzcllcn szilikngéi partikulák 0 9 jall között, optimá- I san I 7,5 pH közöli stabilak, szobahőmérsékleten évekig eltarthatok. Hasonlóképpen a 8-hidroxi-kino- i n-csoporttal módosított latex partikulák 2—14 pH, optimálisan 4—9 pH tartományban még 4 °C-on is es fiziológiás körülményeket biztosító oldatban (pl. fiziológiás konyhasó-oldatban) fél évig stabilak maradnak. Mindkét, funkciós csoporttal kiegászírett hordozó az Izotópos jelzés előtt 100 C-on o0 percig sterilizálható A fentiek alapján a találmány főként a tüdő kóros lváltozásainak kimutatására alkalmas izotóppal jelzett szilárd hordozójú részecskéket tartalmazó diagriosztikum, amelyre jellemző, hogy 8-hidroxl-kínolinsoportokkal ellátott cs az orvosi diagnosztikában Italánosan használatos izotóppal jelzett szilárd hor iozójú 0,1 -1,0 iu átmérőjű mikropartikulákat és/vagy t—10 fi átmérőjű niakropartikulákat, adott esetben fiziológiás körülményeket és a megfelelő pll-érlékct biztosító s/.usz.pendáló közeget is tartalmaz. Az alkalmazott szilárd hordozóval szembeni követelmény, hogy biológiailag közömbös, megfelelő fzemcseméretű, monodiszperz és sterilizálható legyen. A találmány szerinti diagnosztikum egyik hordozó anyaga, előnyösen szilikagél lehet. A 8-hidroxi-kinolin csoportot tartalmazó, megfelelő méretű szilikagél a kereskedelemben beszerezhető (pl. 5, vagy 7 pm-es .i Serva-tól; Anal. Chem. 51. 366. 1979). Asziükagélen mért funkciós csoportok száma 600 pmol/g gá! 'olt. A gél felülete, melyet nitrogén adszorpciója segítségével, a BET (5runauer-fimmett-7el!er) egyengette! határoztunk meg, 320 m2/g-nak adódott. A találmány szerinti diagnosztikum másik hordozó ínyaga bármely biológiailag közömbös latex lehet Latexnek nevezik a polimerek és kopoiirnerek finom észecskéinek (0,1—1,0 fi átmérő) vizes diszperzióját. \ 8-hidroxi-kinolin csoportot tartalmazó iatexek a Kereskedelemben nem kaphatók. A találmány éríelncben úgy állítjuk elő azokat, hogy bármely köz.ömiös polimer laicx - amely a megfelelő, előnyösen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
