196314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott és késleltetett hatóanyagleadású gyógyszerkészítmények előállítására
3 196 314 4 esetben védőgázban — leporoljuk, és az így kapott' maradékot üvegesedési hőmérséklete alatt a kívánt 10—500 pm szemcsenagyságia megőröljük. Szükség esetén az őrlést végezhetjük inert segéd- vagy hordozóanyagok, így például laktóz, magnézium-sztearát, finomeloszlású kovaföld vagy hasonló finomcloszlású síkosító anyagok jelenlétében. A hatőanyagtartalmú emulziós polimerizátum és a finomeloszlású töltőanyag tömegének az aránya tág határok között változtatható és körülbelül 10:1-1:4. A termék további feldolgozását tablettákká vagy kapszulákká ismert eljárásokkal, a szokásos segédanyagokkal, például kötőanyagokkal, inert töltőanyagokkal, síkosító és kenőanyagokkal, valamint a szétesést elősegítő anyagokkal végezzük. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyös kiviteli alakja az osztható tabletta, mivel a találmány szerinti készítmények előnyös tulajdonságaikat minden töredék részükben megtartják. Bőrön át ható filmek előállításához előre megadott filmvastagságnál és bedolgozott gyógyszermennyiségnél a halóanyagleadás a részecskenagyság és az üvegesedési hőmérséklet változtatásával beállítható. Ismeretes, hogy a hordozóanyag megnövelt terhelésével a leadás mértéke jelentősen fokozódik, úgy, hogy a hatóanyag késleltetett leadása ezután már nem lehetséges. Ez kompenzálható lenne a szemcsenagyság növelésével, de ekkor fennállna az a veszély, hogy a megterhelt granulátumrészecskék legkisebb száma egy tablettában a kritikus 400-as szám alá süllyedne (ilyenkor a gyógyszerhatóanyag homogén eloszlása az egyes tablettákban nincs biztosítva). A találmány szerint ez a probléma megoldható az emulzióban polimerizált hordozóanyagok magasabb üvegesedési hőmérsékletével és nagyobb részecskenagysággal, emellett a szemcsenagyság a legmesszebbmenően konstans értéken tartható. Ez tablettáknál, kapszuláknál vagy filmeknél lehetővé teszi, hogy a hordozóanyagot lényegesen több gyógyszerrel terheljük meg, A találmány szerint a gyógyszer és a hordozóanyag előnyösebb arányai is beállíthatók, és így a depoelv a nagyobb dózisú gyógyszerekre kiterjeszthető, mivel a hatóanyagleadás mértéke az említett paraméterekkel, így a részecskenagysággal, szemcsenagysággal és üvegesedési hőmérséklettel nagyobb terhelésnél is széles tartományban beállítható. A találmány szerinti készítmények általában 0,1- 30 tömeg%, előnyösen 1—10 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. A) Filmek 1. példa Az I. táblázatban feltüntetett, emulzióban polime rizált poliakrilátokat bőrön át ható filmekké feldolgozzuk és hatóanyagleadásuk mértékét megvizsgáljuk. 1. táblázat Emulzióban polimerizált poliakrilátok A latexrészecskék Üvegesedési A gyártott része eskeátmérője hőmérséklet film 50-100 nm-8 °C A 50—100 nm +29 °C B 100—150 nm —8 °C C A lalexszcmcséket a víz leszárítása után a mindenkori diszperzióból (Rohm, GmbH, Darmstadt) kaptuk. 21,3 g szárított poliakrilátot 1,6 g klonidinnel — N-(2,6-diklór-fenil)-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-amin — 142 g acetonban feloldunk, és az oldatot vízszintes felületen filmmé kiöntjük. A rétegvastagság az oldószer clpárologtatása után 80 /um. A hatóanyaglcadás mértékéi egy 7 pll-érlékíí vizes közeg ellenében 37 °C-on határozzuk meg, a leadást nagynyomású folyadék-kromatográfiával analizálva. A három különböző latextípusra kapott diffúziós koefficienseket a II. táblázat szemlélteti. II. táblázat A gyártott film Diffúziós koefficiens D (cm2 /nap) A 5,5’ 10”6 B 4,4-10'* C 1,4-10“6 Az I. ábra a három, fizikailag különböző E 300 latex hatóanyagleadásának mértékét szemlélteti. Amint az a görbék lefutásából látható, a hatóanyagleadás arányát mind a latexek részecskenagysága, mind üvegesedési hőmérséklete befolyásolja. 2. példa A III. táblázatban feltüntetett, emulzióban polimerizált vinilklorid-akrilsavészter kopolimerizátumokat bőrön át ható filmmé feldolgozzuk és hatóanyagleadásukat megvizsgáljuk. III. táblázat VA 381 A VA 381 B A diszperzió polimcrszilárdanyag tartalma 44,6 % 44,7 % Filmképződési hőmérséklet (~üvegesedési hőmérséklet) 67 °C ~0°C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
