196314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott és késleltetett hatóanyagleadású gyógyszerkészítmények előállítására
5 196 314 6 VA 381 A VA 381 B A lalexek átmérője (részecskenagyság) 261 nm 262 nm Az emulziós polimerizációval előállított két anyag üvegesedési hőmérséklete és ezzel a polimerek lágysága is különböző, de a latexnagyság mindkét termékben azonos. A polimert a vizes diszperzió Icszárításával kapjuk, ezt a klonidin gyógyszerrel együtt metilén-dikloridban feloldjuk, és az oldatot ismert módon körülbelül 100 /mi rétegvastagságú filmmé kiöntjük. A gyógyszer leadását a 3 cm2 nagyságú CPA-filmbő! (CPA = Kontrollierte Perculonc Application) USP- vizsgálóval és tartalmi meghatározást nagynyomású folyadék-kromatogránával végezzük. A IV. táblázatban a különböző időpontokban leadott klonidin mennyiségeket adjuk meg százalékban. A hatóanyag leadása növekvő üvegesedési hőmérséklettel csökken, vagyis ez azt jelenti, hogy minél keményebbek a latexek, annál lassabb a halóanyagleadás. IV. táblázat Idő, napokban A klonidin leadott mennyisége, % VA 381 A VA 381 B termék termék 0,33 26,3 50,9 1 47,2 67,7 4 66,8 73,0 5 70,2 74,4 A film vastagsága 100 /am, a terhelési mennyiség 0,7 mg klonidin/cm2. B) Tabletták Három különböző poliakrilát típusú polimert hatóanyaggal tablettákká feldolgozunk és ezek hatóanyagleadását a 2. ábrán tüntetjük fel. A D polimer (cudragit E 30 D) és E polimer emulzióban polimerizált poliakrilátok, az F polimer (eudragit RS 100) a Rohm GmbH, Darmstadt tömbpolimerizált poliakrilátja. Az E és F polimertípusok üvegesedési hőmérséklete közel azonos (~ 30 C), de fizikailag eltérő alakúak, az E polimer golyó alakú latex, az F polimertömeg. A D poliakrilát — amely ugyancsak golyó alakú latex — üvegesedési hőmérséklete -8 °C. Az üvegesedési hőmérséklet a polimert alkotó monomerek mennyiségi viszonyainak változtatásával beállítható, a polimer alakja pedig a polimerizációs körülményekkel. 23,75 g E polimert 400 ml acetonnal megfelelő edényben addig keverünk, amíg tiszta oldat képződik, majd ehhez hozzáadjuk a hatóanyag oldatát, amely 100 ml metanolban oldott 1,25 g B-HT 933 bázisból (klonidin) áll. Az így kapott oldatból az oldószert ritrogén védőgázban lepároljuk, és a visszamaradó 1 atóanyagtartalmú filmet szilárd széndioxiddal körül- i elül -40 °C-ra lehűtjük és laktózzal 9:1 mennyiségi arányban, forgó késekkel ellátotttmalomban, hűtés 1 őzben, részletekben megőröljük. így szabadon ömlő port kapunk, amelyben a hatóanyagtartalmú poliakrilit logaritmikus normál eloszlásban 65 és 500 /am között van jelen. A fenti módon kapott keveréket egy következő munkafázisban ismer! eljárások szerint a szokásos Inblettázó segédanyagokkal, így például tejcukorral, kukoricakemény itőve!, kolloid kovasavval és/vagy magnézium-sztearáttal tablettákká préseljük, amelyek n polimer hordozóra számítva 5 % hatóanyagot tartalmaznak. I. példa 2. példa Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon 250 ml diklór-metánban oldott 95 g F polimert és 40 ml metanolban oldott 5,0 g B-HT 933 bázist (klonidin) ilmmé feldolgozunk, megőrölünk és tablettákká préselünk. 3. példa Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 500 ml aceonban oldott 95 g E poliakrilátot és 40 ml metanolban oldott 5,0 g B-HT 933 bázist (klonidin) fillmmé “eldolgozunk, megőrölünk és tablettákká préselünk. A tabletták in vitro hatóanyagleadását 37 °C-on, íz amerikai gyógyszerkönyv (USP XVII) szerinti eszközben hajtjuk végre,a receptorközeg 7 pll-érlékű ■/íz, az analízist nagynyomású folyadék-kromatográiával végezzük. Amint az a 2. ábrából látható, a tömbpolimerizált poliakrilát 5 % hatónyagát már 2 óra elteltével csaknem teljesen leadja, míg az emulzióban polimerizált poliakrilátoknál az üvegesedési hőmérséklettől függően a szükséges hatóanyagleadási profil, például 1 óra alatt i9 %, 6 óra alatt 60 % hatóanyagleadásra beállítható. Szabadalmi igénypontok I. Eljárás emulzióban polimerizált hordozóanyagban levő hatóanyagot tartalmazó, szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagtartalmú polimcroídatnak filmmé való kiöntésével, az oldószer elpárologtatásáva! és a 40— 200 /am rétegvastagságú hatóanyagtartalmú fűmnek adott esetben párazáró fedőréteggel való kikészítésével vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
