196314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott és késleltetett hatóanyagleadású gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 314 2 A találmány tárgyát hordozóanyag formájú, szabályozott cs késlel te te 11 liatóanyaglcadású gyógyszerkészítmények előállítása képezi. Ismeretes a gyógyszerkészítmények előállítása kapszulák, tabletták és filmek alakjában, amelyek állandó hatóanyagleadást biztosítanak, és így a testben konstans hatóanyagkoncentrációt tartanak fenn. A kapszuláknál és tablettáknál a hatóanyag leadását általában megfelelő bevonatokkal szabályozzák, mint például a filmtablettáknál. Késleltetett hatású (depohatásű) formákat előállíthatunk különböző hordozóanyagok granulátum-keverékeiből is, amelyek a gyógyszerhatóanyagot különböző sebességgel adják le. Késleltetett hatóanyagleadású osztható tabletták ismeretesek a nyilvánosságra hozott 33 14 003 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból. Ezeknél az emulzióban polimerizált poliakrilátból előállított tablettáknál a hatóanyag leadásának mértékét a szemcsenagysággal és a szemcsenagyság-eloszlással szabályozzák. bőrön át történő alkalmazásra szolgáló rendszereknél a hatóanyag leadása különleges membiánokkal (3 731 683 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) vagy segédanyagok, például aminok, zsírok vagy nagyobb molekulasúlyú alkoholok segítségével is beállítható. A technika állásából ismert késleltetett hatóanyagleadású gyógyszerkészítmények a gyakorlatban nem bizonyultak mindig teljesen kielégítőnek. Egyrészt azok a tabletták, amelyek filmmel vannak bevonva, osztásuk után hatóanyagleadásukat megváltoztatják, másrészt a hatóanyagleadásnak a nyilvánosságra hozott 33 14 003 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismert szabályozási lehetőségének a szemcsenagyság beállításával határt szab az, hogy a szemcsenagyság nem választható meg tetszőlegesén szabadon. Műszaki problémák, így az inhomogenitás és a hatóanyaggal bekevert granulált részecskék legkisebb száma alapján a szemcsenagyságnak mind a felső, mind az alsó határa korlátozott, s így a hatóanyagnak megfelelő optimális hatóanyagleadás nem minden esetben állítható be. Meglepő módon azt találtuk, hogy egy emulzióban polimerizált hordozóanyagból álló gyógyszerkészítménynél a hatóanyag leadásának mértéke az emulzióban polimerizált polimergolyócskák részecskenagyságának egyszerű változtatásával, valamint a polimer üvegesedési hőmérsékletének változtatásával beállítható. A szemcsenagyság, a részecskenagyság és az üvegesedési hőmérséklet változtatásának kombinálásával por alakú gyógyszerkészítményeknél, például tablettáknál vagy kapszuláknál fennáll annak lehetősége, hogy a gyógyszerkészítmény hatóanyagleadását széles tartományban beállítsuk. Bőrön át ható filmek formájában levő gyógyszerkészítményeknél a hatóanyagleadás mértékét beállíthatjuk úgy, hogy a rétegvastagságot 40-200 pm, előnyösen 60—140 pm tartományban, továbbá a részecskenagyságot és az üvegesedési hőmérsékletet változtatjuk. A részecskenagyság a polimer anyag részecskeátmérőjére vonatkozik annak előállítása után és a találmány szerint 50—500 nm. A részecskenagyság (átmérő) a polimerizációs körülményektől függően beállítható. A részecskenagyság csökkenése a hatóanyagleadás mértékét növeli. Az. üvegesedési hőmérséklet a monomer összetételének változtatásával beállítható, a találmány szerint -20 °C és +40 °C között, kiváltképpen —10 °C és t 30 °C között van. Az üvegesedési hőmérséklet emelkedése a leadás mértékét csökkenti. A s/emesenagyság 10 500 pin tartományú. A szemcsenagyság beállításához a meghatározott részecskenagyságú, emulzióban polimerizált polimert a hatóanyaggal együtt megfelelő oldószerben feloldjuk, majd filmmé kiöntjük és az oldószert elpároljuk. A filmet azután adott esetben üvegesedési hőmérséklete alatt a kívánt szemcsenagyságra őröljük, és ha szükséges, megszitáljuk. Hordozóanyagnak olyan polimerek felelnek meg, amelyek emulziós polimerizációval előállíthatok, így például a PVC, polilaktid, polisztirol, polivinilacet; t, polibutadién, poliakrilnitril, polivinilészter, poliviniléter és ezek kopolimerjei. Előnyösek az akril- és it etakrilsav metii- és/vagy clil-és/lercinek emulzióban polimerizált kopolimerizátumai. Az emulziós polimeíizátum molekulasúlyának 104 —107 kell lenni. A hordozóanyagot mint szilárd anyagot például fagyasztó szárítással állíthatjuk elő, ilyenkor a polimeríz.átum részecskéinek formája és nagysága megmarad. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk úgy, hogy egy kívánt részecskenagyságú és üvegesedési hőmérsékletű emulziós polimerizátumot a hatóanyaggal együtt egy lehetőleg könnyen illő o dószerben feloldunk, illetve szuszpendálun.k. A hatóanyagot és az emulziós polimerizátumot tartalmazó oldat, illetve szuszpenzió oldószereként oyan oldószerek vehetők figyelembe, amelyek alacsony párolgási hőmérséklettel rendelkeznek, így az. alacsony forrásponté alkoholok, például a metanol ér etanol, továbbá az aceton, metil-etil-keton,halogénezett szénhidrogének, például a metilén-diklorid, az ecetsav metii- és etil-észtere, az acetecetsav metilé- etil-észtere vagy egy éter, például a tetrahidrofurán vagy dioxán vagy a dimetil-szulfoxid, alacsony forráspantú frigének, illetve ezeknek az oldószereknek a keverékei. A hatóanyag leadásának mértéke segédanyagokkal, vagyis a diffúziót befolyásoló anyagokkal is változí; thaló. Ezek a segédanyagok például a polivinil-pirrolidon, celUilóz-észterek, aminok, zsírok és nagyobb n olekulatöinegű alkoholok. Kívánt esetben ezek az anyagok a hatóanyag oldatához adhatók. Ezt az oldatot a köve tkezőképpen dolgozhatjuk fel. Bőrön át ható terápiás alkalmazásra szolgáló, film alakjában levő, hatóanyagtartalmú gyógyszerkészítmény előállításához a kapott oldatot meghatározott rétegvastagságú filmmé kiöntiük, amit úgy mérünk ki, hogy a film az oldószer elpárolgása után 40-200 fim, előnyösen 60—140 pin rétegvastagságú legyen. Ezután a filmet elláthatjuk egy gőzt át nem eresztő hátoldal-réteggel és adott esetben egy ragasz- Uiéteggd is kikészítjük. Por alakú, hatóanyagtartatmü gyógyszerkészítmények előállításához a fenti oldat oldószerét — nedves ségre vagy oxidációra érzékeny gyógyszereknél adott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
