196308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-metil-tiazolo [4,5-c]-kinolint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 308 2 Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként (I) képletű 2-metil-tiazolo[4,5-c]kinolint vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóját vagy a bázis vagy sója hidrátját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot inert, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve központi depresszív hatású készítménnyé alakítjuk át. Az (I) képletű vegyidet gyógyászatiig alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóiként alkalmazható pl. a hidrokloríd, hidrobromid, szulfát, foszfát, acetát, tartarát, maleát, laktál, fumarát, malát stb. A 2-metíl-tiazolo[4,5-c]kinolint és hidrokloridját Bachman és munkatársai leírták [.?. Am. Chcm. Soc. 69, 365-371, (1947)]. A szerzők c vcgyülctet oly módon állították elő, hogy 3-amino-4-merkapto-kinolint ecetsavanhidriddel reagáltattak, majd a kapott 2-metil-tiazolo[4,5-c]kinolint sósavas kezeléssel hidrokloriddá alakították. A közleményben e vegyidet biológiai hatásosságáról nem számollak be, csupán azt közölték, hogy malária ellen teljesen hatástalannak bizonyult. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a 2-metil-tiazolo[4,5-c]kino!in és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sói értékes, rendkívül sajátos hatásspektrummal rendelkeznek. Az (I) képletű vegyidet az ismert, központi hatásmódú vegyületektől eltérő központi depresszív hatással rendelkezik, a major trankviilánsoktó! eltérően a nem-specifikus aktivációs folyamatokat nem gátolja, így még nagy dózisokban alkalmazva is lehetővé teszi az állatok elmenekülését az egyirányú feltétlen elhárítás reflexiós tesztben. Ez a reakció már minimális mennyiségű trankvillánstól teljes gátlásba jut. Az (!) képletű vcgyülctet a benzodiazcpincktö! hatástanilag az választja el, hogy görcsoldó hatással nem rendelkezik, ugyanakkor a benzodiazepineknél lényegesen erősebb központi depresszív hatást mutat, valamint a benzodíazepin-receptorokhoz nem kötődik. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik az új 2-metil-tiazolo[4,5-c]kinolin-etánszulfonát. Az (I) képletű vegyüleí és sóinak gyógyászati hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk: /. Toxicitási vizsgálat A kísérleteket mindkét nemű, 120—150 g súlyú CF-Y törzsű patkányok 10 tagból álló csoportjain végeztük. A teszt-vegyület beadása után 48 órán keresztül figyeltük az állatokat és értékeltük az elhullás mértekét. A toxieitás értékelése Litchíicld-Wilcoxon grafikus módszerrel történt. A 2-metil-tiazolo[4,5-c]ki nolin-hid roklorid LD50 értéke: 160 mg/kg i.v., 900 mg/kg p.o., 750 mg/kg s.c., a 2 - metil - tiazolo[4,5 - cjkinolin - etánszulfonáté: 950 mg/kg p.o., 810 mg/kg s.c. A kísérleteket 120—150 g súlyú, mindkét nemű CF-Y patkányokon végeztük. Woolfc és McDonald (1944) módszerét Porszász és Herr (1961) módosításával alkalmaztuk. Dózisonként legalább 10- ÍÓ állatot használtunk. A teszt-vegyületet intravénás kezelésnél a kísérlet előtt 20 perccel, s.c. kezelésnél 30, illetőleg orális adagolásnál 60 perccel adtuk be 5 ml/kg testsúly térfogatban. A 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolin - hidroklorid ED50 értéke: 30 mg/kg i.v., 21 mg/kg s.c., 120 mg/kg p.os, a 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kino!in - etánszulfonáté: 22 mg/kg s.c., 80 mg/kg p.os. 2. Hot plate teszt 3. Algoliliktts teszt A kísérleteket mindkét nemű, 120—150 g súlyú CF-Y patkányok 10 tagból álló csoportjain Knoll módszerével (1967) végeztük. Az algolitikus teszten, mely műtéti fájdalmat mér, csak a major analgetikumok hatékonyak. A teszt-vegyületet a műtét előtt i.v. adásnál 20 perccel a farokvénába, s.c. adásánál 30 perccel a hát bőre alá (5 ml/kg volumenben), orális kezelésnél pedig 60 perccel a műtét előtt gyomorszondán keresztül adtuk be 10 ml/kg térfogarban. A vegyületek nem befolyásolják a műtéti fájdalmat. 4. „Writhing" (peritoneális) teszt A kísérleteket van der Wende és Mergolin (1956) módszerével mindkét nemű, 20- 25 g súlyú fehéregerek 10-es csoportjain végeztük. A módszer lényege a peritoneum ingerlése lokális izgatószerrel (ecetsav), melynek hatására a hashártyán steril gyulladás lép fel, erős, visceláris fájdalom kíséretében. A 2-metiI-tiazo!o[4,5-cjkinolín-hidroklorid EDS0 értéke: 120 mg/kg s.c., 145 mg/kg p.o. Ha összehasonlítjuk a hot plate, ill. writhing teszten kapott eredményeket, láthatjuk, hogy az utóbbi teszten lényegesen kevésbe hatékony a vegyüld. Ez a megfigyelés arra utal, hogy a hot plate teszten* amely még kevésbé szelektív, mint a vonaglási teszt, a tesztvegyület egyéb, nem specifikus hatásait mérjük, ami szintén reakcióidő-megnyúláshoz vezethet. 5. Narkózis-potencírozó hatás vizsgálata A kísérletekben mindkét nemű, 120—150 g súlyú CF-Y patkányok 10 tagból álló csoportjait alkalmaztuk. Bázisnarkotikumként venobarbitált (íuoktin, Byk Gulden, Konstanz) használtunk. Naponta standard kísérleti feltételek mellett meghatároztuk a 35 mg/kg intravénásán adott venobarbitál okozta narkózis időtartamát. Ez igen nagyszámú kontrolion mérve 6—12 perc között van és állandónak tekinthető. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
