196307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás levamisole-nitroxynil-sót tartalmazó féregirtó készítmények előállítására
3 196 307 4 dimetil-éter; pirrolidinok, p!. N-metil-pirro!idon és poli(N-vinil-pirrolidon); szilikonolajak, pl. polimetilén-sziloxán; aprotikus oldószerek, pl. dimetil-formamid, dimetil-acetamid és tetrametil-karbamid és ezen oldószerek keverékei. Mint fentebb említettük, kívánatos, hogy 5-40 súly/térfogal %-os levamisole-nitroxynil-só-oldatot tudjunk készíteni, amelyet parenterális adagolás esetén az állat jól elvisel, és amely olyan oldószerrel készül, amelynek gyógyászati készítményekben hígító- vagy vivőanyagként való alkalmazása elfogadott. A gyakorlatban azt találtuk, hogy ezeket a követelményeket nehéz teljesíteni. Például a levamisole nilroxynil-sója nagyon jól oldódik tiszta bcnzilalkoholban, azonban ez utóbbi anyag biológiailag aktív, és folyékony gyógyászati készítményekben legfeljebb 2 %-os koncentrációban alkalmazzák, konzerválószerként, a benzilalkoho! ilyen készítményekben nagy koncentrációban való használata tehát nem elfogadható. A dimetil-szulfoxidban készült oldatokról és az N-metilpirroüdonnal és polietilénglikol 400-zal készült oldatokkal kapcsolatban azt találtuk, hogy az állatok parenterálisan adagolva nehezen viselik el. így továbbra is fennáll annak a szükségessége, hogy a levamisole nitroxynil-sójábó! olyan oldatokat készítsünk, amelyek a fenti követelményeknek eleget lesznek. Kutatás és kísérletezés eredményeként azt állapítottuk meg, hogy a levamisole-nitroxynit-sóból olyan oldatokat, amelyek ezen feltételeknek megfelelnek, azaz amelyek akár 40 súly/térfogat % sót is tartalmazhatnak, az állatok párénlerálisan adagolva jól tűrik, és ezek az oldatok olyan oldószerrel készülhetnek, amelyek egyébként folyékony gyógyászati készítmények hígító- vagy hordozóanyagaként elfogadottak, azaz dimetil-izoszorbiddai vagy glükofurollal vagy dimetil-izoszorbid és glükofurol elegyével, mint egyetlen hígító- vagy vivőanyaggal, vagy ezek társoldószerével vagy társoldószerekkel való elegyével. A találmány a fentieknek megfelelően olyan új gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyek a levamisole nitroxynil-sóját dimetil-izoszorbidés/vagy glükofurol-oldószerben egészen 40 súly/térfogat %-íg terjedő mennyiségben tartalmazzák. A találmány szerinti készítményekben a levamisolc-nilroxynil-só mennyiségének alsó határértéke nem kritikus, a sótartalmat úgy választjuk meg, hogy a levamisolenitroxynil-só szükséges mennyiségét a célnak megfelelő oldattérfogat tartalmazza. A gyakorlatban előnyös, hogy az oldat levamisole-nitroxynil-só-tartalma legalább 5 súly/térfogat % legyen, de mint már utaltunk r.á, kívánt esetben kisebb koncentrációjú oldatok is alkalmazhatók. A találmány szerinti oldatokkal kapcsolatban a jelen leírásban használt „levamisole-nitroxynil-só” kifejezés nemcsak a levamisole és nitroxynil által képezett sót, hanem a levamisole és nitroxynil ekvimoláris mennyiségben való jelenlétet is jelenti. A találmány szerinti gyógyászati készítményekben a dimetil-izoszorbid vagy glükofurol vagy ezek clegyci egyedül is használhatók hordozó- és hígítóanyagként, de kívánt esetben egy vagy több társoldószeri, például vizet, butirolaktont és alkoholokat, például etanolt, glikolokat, pl. etilénglikolt, polipropilén-giikolt, polietilén-glikolokat és polipropilén-glikoiokat, glicerint, tetrahidrofuril-alkoholt és bcnzilalkoholt vagy ezek ele gyeit is alkalmazhatjuk. Előnyösen a dimetilizoszorbid vagy glükofurol vagy a dimetil-izoszorbid és glükofurol elegyének részaránya az oldószerben 25 térfogat %-nál nem kisebb. Ha a dimetil-izoszorbid és glükofurol clcgycil hígító- vagy hordozóanyagként egyedül vagy társoldószerckkel együtt használjuk, a dimetil-izoszorbid és glükofurol aránya az elegyben, ha egyedül használjuk hígító- vagy hordozóanyagként és a dimetil-izoszorbid és glükofurol aránya az egy vagy több társoldószert tartalmazó hígító- vagy hordozóanyag dimetil-izoszorbid-gliikofurol-komponensében tág határok, pl. 100 : I és I : 100 térfogatarány között változhat. Az. alkalmas oldószerek például a dimetil-izoszorbid és víz. 80 : 20 térfogalarányú elegye és a dimetil-izoszorbid, glükofurol és víz 1:1:1 térfogatarányú elegye. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a levamisole-nitroxynil-só beadására és ezáltal a belső bélférgek, pl. ncmatóda és trematóda, a melegvérű állatok, így szarvasmarha, juh, disznó, kecske, ló és kutya élősködőinek irtására használhatjuk, a fentebb a levamisole nitroxynil-sójára leírt adagban és például parenterálisan (azaz intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután adagolással) vagy orálisan, folyékony készítmény formájában, vagy bőrön át, ráönthető dózis-formában, előnyösen a levamisole-nitroxynil-só hatásos mennyiségének a találmány szerinti gyógyászati készítmény egységdózisának, különösen parenterális egységdózisának beadásával. Ennek megfelelően a találmány egyik előnyös megoldásként olyan új gyógyászati készítmények előállítását teszi lehetővé, amelyek a lcvamisolc-nitroxynil-sól dimetil-izoszorbiddal vagy glycofurollal vagy dimetil-izoszorbid és glükofurol elegyével egyedül, vagy további társoldószcrrcl vagy társoldőszcrekkel alkotott keverékükkel készült steril, legfeljebb 40 súly/térfogat %-os, és előnyösen legalább 5 súly/térfogat %-os oldatban tartalmazzák, amely oldalban, ha társoldószer vagy társoldószerek vannak jelen, a dimetil-izoszorbid vagy glükofurol vagy ezek elegye az oldószernek előnyösen legalább a 25 térfogat %-át alkotja. Nyilvánvaló, hogy ha orálisan folyékony gyógyszerformában, vagy a bőrön „ráönthető” dózisformában adagoljuk a találmány szerinti gyógyászati készítményt, akkor nem kell sterilnek lennie, de a steril készítményeket kívánt esetben ilyen célra is felhasználhatjuk. A találmány szerinti új gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a levamisole-nitroxynil-sót dimetil-izoszorbidban vagy glükofurolban vagy ezek elegyében vagy további társoldószerrel vagy társoldószerckkel alkotott keverékük formájában — mint fentebb már említettük — feloldjuk, vagy a levamisole vagy sójának sztöchiomelrikus mennyiségét, például hidrokloridjának vagy dihidrogen-foszfátjának és a nitroxynil vagy sójának, például eglumin-, megluminvagy nátriumsójának sztöchiomelrikus mennyiségét dimetil-izoszorbidban vagy glükofurolban vagy ezek elegyében, vagy további társoldószcrrcl vagy társoldószerekkel alkotott keverékükben feloldjuk. A Icvamisole-nitroxynil-só vagy a levamisole és nitroxynil vagy sóik oldását szobahőmérsékleten, vagy enyhe melegítéssel, pl. 60 — 70 °C-on és keverés közben végezhetjük. A kapott oldatot kívánt esetben sterilezzük, pl. alkalmas baktériúmszűrőn való átbocsátással, és így a találmány szerinti előnyös, steril gyógyá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
