196305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savmegkötő hatású pezsgő-keverékpár és hisztamin H2-antagonista hatóanyagot tartalmazó pezsgőtabletta előállítására
7 196 305 8 bevezetésére szolgáló nyitásból, alapos homogenizálást biztosító keverőberendezésből, és nyomáskiegyenlítő berendezésből áll, és amely 100 °C (±5 °C) hőmérsékletre van felmclcgítvc, 33,560 kg porított, vízmentes citromsavat és 44,040 kg nátrium-bikarbonátot vezetünk be 1 mm nyílásszélességü szitán át. A keveréket élénk keverés mellett melegítjük. Amikor a termék hőmérséklete eléri a 43 °C (± 1 °C) hőmérsékletet, a köpeny termosztátját 65 °C (± 1 °C) hőmérsékletre állítjuk be. Amikor a keverék hőmérséklete eléri az 51 °C (± 1 °C) hőmérsékletet, vizet vezetünk be (165 ml) csökkentett nyomáson (~7,9- 10* Pa), és a nyomáskiegyenlítő berendezést kinyitjuk. A keveréket 35 percen át reagálni hagyjuk élénk keverés mellett. A keverési sebességet ezután csökkentjük, és a reakciót leállítjuk olyan módon, hogy élénk és folyamatos szívatással szárítjuk. Amikor a massza száraz, a vákuumot kiengedjük, és a masszát két milliméteres nyílású szitán átengedjük. Sztöchiometrikus keverékpárt (61,2 kg) kapunk, amely 67,8 % pezsgő aktivitással rendelkezik (a széndioxid kiindulási potenciál százalékában kifejezve), ez megfelel 38,6 nátrium-dihidrogén-citrátot, 22,9 % dinátrium-hidrogén-citrátot és 38,5 % nátrium-bikarbonálot tartalmazó kompozíciónak (ahol az összes százalék tömeg/tömeg alapon van megadva, és a széndioxid mennyiségét térfogatos méréssel határozzuk meg, citromsav és nátriumbikarbonát ismert mennyiségére mint standardra alapozva). 4. példa A 2. példában leírt technikát alkalmazva cimetidin tablettákat készítünk a 3. példában készített keverékpárral, és a tasakokban a stabilitást megvizsgáljuk. 7 napos 70 °C (± 1 °C) hőmérsékleten végzett tárolás után a cimetidin bomlástermékek, vagyis az N - karbamoil - N’ - metil - N’ - (2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidin és N - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidin, nyomait sem mutatjuk ki nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC). 5. példa Szárító szemcséző keverőgépbe, amely vákuumszivattyúval összekötött, 130 1 teljes kapacitású (hasznos kapacitás 90 1) melegvíz-cirkulációs köpennyel ellátott edényből áll, és tartalmaz egy szilárd anyag adagolására szolgáló nyílást, egy diszpergált formájú folyadékok bevezetésére szolgáló nyílást, alapos homogenizálást biztosító keverőberendezést, nagy sebességű forgó vágóberendezést, és egy nyomáskiegyenlítő berendezést, és amely 65 °C hőmérsékletre van fclmclcgítve, 20,975 kg porított, vízmentes citromsavat, 27,525 kg nátrium-bikarbonátot és 1500 kg polietilénglikolt (molekulatömeg: 6000) vezetünk be élénk keverés mellett I mm nyílásszélességű szitán át. A masszát a forgó vágóberendezéssel összetörjük, majd élénk keverés mellett melegítjük. Amikor a keverék hőmérséklete eléri az 51 ”C-t, vizet (300 ml) adunk hozzá hat egyenlő részletben három perces időközönként, és a keveréket reagálni hagyjuk élénk keverés mellett 31 percen át, az első adag víz beadásától számítva. A reakciót beállítjuk olyan módon, hogy élénk és folyamatos szívatásnak vetjük alá a massza homogenitását fenntartva a keverőberendezés működtetésével kis sebességgel, nem folyamatos program szerint. Szárítás után 32,900 kg sztöchiometrikus keverékpárt kapunk. Ez a keverékpár 70,3% pezsgő aktivitással rendelkezik (a szén-dioxid kiindulási potenciál százalékában kifejezve), ez megfelel 42,25 % nátriumdihidrogcn-citrátot, 15,5 % dinátrium-hidrogén-citrátot, 38,65 % nátrium-bikarbonátot és 3,6 % polictilénglikolt tartalmazó kompozíciónak (ahol az összes százalék tömeg/tömeg alapon van megadva, és a széndioxid mennyiségét térfogatosan határozzuk meg citromsav és nátrium-bikarbonát ismert mennyiségére, mint standardra alapozva). 6. példa A 2. példában leírt technikát alkalmazva cimetidin tablettákat készítünk az 5. példában készített keverékpárral, és a tasakokban a stabilitást megvizsgáljuk. 20 napos, 40 °C (± 1 °C) hőmérsékleten végzett tárolás után a cimetidin bomlástermékek, vagyis az N - karbamoil - N’ - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidin és N - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidin, nyomait sem mutatjuk ki nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC). 7. példa Abból a célból, hogy meghatározzuk a cimetidinalapú pezsgő kompozíciók elfogadhatósági határait, olyan keverékpárt készítünk, amelynek pezsgő aktivitása nagyobb, mint az előző példákban szereplő pezsgő aktivitások. Ebből a célból az 1. példában leírt eljárást követjük, de a reakcióidőt 40 perctől 25 percre csökkentjük. 78 % pezsgő aktivitású sztöchiometrikus keverékpárt kapunk (85 kg), és ezt a keverékpárt használjuk fel cimetidin tabletták készítéséhez a 2. példa eljárását követve. A stabilitási vizsgálat a cimetidin jelentős bomlását mutatja N - karbamoil - N’ - metil - N’ - [2 - (5 - metil- 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidinná, amelynek mennyisége 0,89 % a tabletta előállítási folyamat végén, és 6 % egy hetes, 70 °C (± 1 °C) hőmérsékleten végzett tárolás után. Ezen kívül a 2. példa eljárása szerint 1 kg cimetidinből, 700 g nátrium-benzoátból, és egy keverékből, amely 8,405 kg nátrium-dihidrogén-citrátból és 6,595 kg nátrium-biknrbonátból áll, készített tabletták, amelyeknek pezsgő aktivitása a közvetlen fentebb leírt keverékpár pezsgő aktivitásával azonos (78 %), stabilitási vizsgálata azt mutatja, hogy 7 napos, 70 °C hőmérsékleten végzett tárolás után a bomlásterméktartalom N - karbamoil - N’ - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidinre nézve 38 % és N - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidinre nézve 4 %, és 10 napos. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
