196305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savmegkötő hatású pezsgő-keverékpár és hisztamin H2-antagonista hatóanyagot tartalmazó pezsgőtabletta előállítására
9 196 305 10 50 °C hőmérsékleten végzett tárolás után az N - karbamoil - N’ - metil - N’ - [2 - .(5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidin tartalom 4 %. 8. példa A 4. példában leírt technikát alkalmazzuk, de a 2. példa nátrium-benzoát azonos mennyiségű, 10 % szilikonolajjal kiegészített (50 centistokes) szilikonizált nátrium-benzoáttal helyettesítjük. Ezen a módon olyan tablettákat kapunk, amelyek nem mulatnak bomlást sem 7 napos, 70 °C hőmérsékleten végzett tárolás, sem 10 napos, 60 °C hőmérsékleten végzett tárolás után. 9. példa A szilikonizált benzoát korlátozott védő hatását vizsgáljuk a 7. példában nátrium-dihidrogén-citrát/ nátrium-bikarbonáttal kapott tablettákra. Ebből a célból a 2. példa eljárását követjük, de az ott jelzett keverékpárt és nátrium-benzoátot azonos, megfelelő mennyiségű nátrium-dihidrogén citrát/ nálrium-bikarbonát keverékkel és 10 %'szilikonolajjal (50 centistokes) kiegészített szilikonozott nátriumbenzoáttal helyettesítjük, így készítünk cimetidinalapú tablettákat, amelyek stabilitását 7 napos, 70 ”C hőmérsékleten végzett tárolás után meghatározzuk. Ilyen körülmények között az N - karbamoi! - N' - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio)- etil] - guanidin tartalom 38 %-ról 12 %-ra csökken, és az N - metil - N’ - 2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil- tio) - etil - guanidin tartalom 4 %-ról 1,2 %-ra csökken. A szilikonozott nátrium-benzoát korlátozott védő hatását tanulmányozzuk olyan tablettákon is. amelyet a 2. példa eljárásával kaptunk, a 2. példában jelzett nátrium-dihidrogén-citrát (dinátrium - hidrogén - citrát) nátrium - benzoát keveréket alkalmazva. Ez után azt figyeljük meg, hogy 10 napon, 60 °C hőmérsékleten végzett tárolás után az N - karbamoil - N’ - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil- tio) - etil] - guanidin és N - metil - N’ - [2 - (5 - metil- 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidin szintek 8,5 %-ról 6,3 %-ra, illetve 0,6 %-ról 0,2 %-ra csökkennek. 10. példa Szárító szemcséző keverőgépbe (granulátor), amely vákuumszivattyúval összekötött, termosztálható köpennyel ellátott edényből, szilárd anyag adagolására szolgáló nyílásból, diszpergáit formájú folyadékok bevezetésére szolgáló nyílásból, alapos homogenizálást biztosító keverőberendezésből, és nyomáskiegyenlítő berendezésből áll, és amely 100 °C hőmérsékletre van felmelegítve, 33,560 kg porított, vízmentes citromsavat és 44,040 kg nátrium-bikarbonátot vezetünk be 1 mm nyílásszélességű szitán át, és a keveréket élénk keverés mellett melegítjük. Amikor a termék hőmérséklete eléri a 43 °C(± 1 °C)-t, a köpeny termosztátját 65 °C hőmérsékletre (± I "C) állítjuk be. Amikor a keverék hőmérséklete eléri az 51 °C-t (± 1 °C), vizet adunk be permet formájában két 155 ml-es részletben 5 perces időközönként, és miközben az élénk keverést fenntartjuk, a keveréket 50 percen át hagyjuk reagálni (az első beadástól számítva az időt). Ezután a keverési sebességet csökkentjük és a reakciót leállítjuk olyan módon, hogy élénk szívatás mellett szárítjuk, ezáltal a maradék nyomás és hőmérséklet csökkenését idézzük elő (mintegy 5 — 10 °C lesz a hőmérséklet); a hőmérséklet ismét emelkedni kezd, mihelyt a massza száraz. Szlöchiomctrikus kcvcrékpárl (57,7 kg) kapunk, amely 59 % pezsgő aktivitással rendelkezik, ez megfelel 23,1 % nátrium-dihidrogén-citrátot, 43,4 % dinátrium-hidrogén-citrátot és 33,5 % nátrium-bikarbonátot tartalmazó kompozíciónak. 11. példa Normális szobahőmérsékleten (26 °C, és 50-55 % relatív nedvességtartalom), 2,500 kg cimetidint és 25 kg olyan keverékpárt, amelyet a 10. példa végén kaptunk, alaposan összekeverünk és a keveréket 50 g-os Kraft komplex film (polietilén 12,5 g, alumínium 30 mm és polietilén 25 g) hegesztésével előállított csomagokba osztjuk szét. Abból a célból, hogy meghatározzuk az így csomagolt por stabilitását, a csomagokat 6 héten át szárítókemencében tároljuk 60 °C (± 1 °C) hőmérsékleten. Ez után az időtartam után bomlásterméket nem észlelünk nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával, míg azonos tárolási körülmények között egy olyan csomagolt keverék, amely 2,5 kg cimetidinből, 10,815 kg porított, vízmentes citromsavból és 14,185 kgm nátrium-bikarbonátból áll, 0,5 % N - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidin szintet mutat. Ugyanilyen tárolási körülmények között egy olyan keverék, amely 2,5 kg cimetidint, 12,058 kg nátriumdihidrogén-citrátot és 9,456 kg nátrium-bikarbonátot tartalmaz, 2,3 % N - karbamoil - N’ - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidin szintet és 0,2 % N - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidin szintet mutat. 12. példa Szárító szemcséző keverőgépbe (granulátor), amely vákuumszivattyúval összekötött, termosztálható köpennyel ellátott edényből, szilárd anyag adagolására szolgáló nyílásból, diszpergáit formájú folyadékok bevezetésére szolgáló nyílásból, alapos homogenizálást biztosító keverőberendezésből, és nyomáskiegyenlítő berendezésből áll, és amely 100 ”C hőmérsékletre van felmclcgítvc, 36,750 kg porított, vízmentes citromsavat és 63,250 kg nátrium-bikarbonátot vezetünk be 1 mm nyílásszélességű szitán át, és a keveréket élénk keverés közben melegítjük. Amikor a termék hőmérséklete eléri a 40 °C hőmérsékletet, a köpeny termosztatját 75 °C hőmérsékletre állítjuk be. Amikor a keverék hőmérséklete eléri a 45 — 46 °C hőmérsékletet, 160 ml vizet adunk hozzá formájában élénk keverés közben. A keveréket 30 percig hagyjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
