196305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savmegkötő hatású pezsgő-keverékpár és hisztamin H2-antagonista hatóanyagot tartalmazó pezsgőtabletta előállítására
5 196 305 6 zömbösítő pezsgő keverékpárok, amelyeket gyógyászatiig elfogadható polikarbonsavakból és valamely szén-dioxid forrásból állítunk elő; ezekre a keverékpárokra az jellemző, hogy nátrium- vagy káliumdihidrogén-citrátból és dinátrium- vagy dikáliumhidrogén-citrátból állnak 8/1 és 1/10 közti tömeg/ tömeg arányban, előnyösen 2/1 és 6/10 közti arányban. A sztöchiomctrikus mennyiségű citromsavból és nátrium-bikarbonátból készített keverékpároknál ezt az eredményt úgy lehet elérni, hogy a reakciót megállítjuk akkor, amikor a széndioxid lehetséges menynyiségének 23-54 %-a felszabadult. Nyilvánvaló, hogy a keverékpárok tartalmazhatnak különböző adalékanyagokat ugyanúgy, mint a végső kompozíciók, amint ezt fentebb is jeleztük. Ezek közül az adalékanyagok közül a mikronizált és szilikonozott alkáli-bcnzoátokat különösen értékesnek találtuk. Mellesleg azt is meg kell jegyezni, hogy az eddigi ismeretek szerint azok, akik a szakterületen jártasak, főleg a sav/szén-dioxid forrás keverékpár stabilitásával magával foglalkoztak nedvesség jelenlétében; ugyanakkor a jelen találmányban az elsőrendű cél a gyógyászatilag aktív alkotórész stabilizálása. A találmányt az alábbi kiviteli példák szemléltetik, az oltalmi kört nem korlátozó jelleggel. /. példa Szárító szemcséző keverőgépbe (granulator), amely vákuumszivattyúval összekötött, termosztálható köpennyel ellátott edényből, szilárd anyag adagolására szolgáló nyílásból, diszpergált formájú folyadékok bevezetésére szolgáló nyílásból, alapos homogenizálást biztosító keverőberendezésböl, és nyomáskiegyenlítő berendezésből áll, és amely 100 'C (± 5 °C) hőmérsékletre van felmelegítve, 43,250 kg porított, vízmentes citromsavat és 56,750 kg nátrium-bikarbonátot vezetünk be 1 mm nyílásszélességü szitán át. A keveréket élénk keverés mellett melegítjük. Amikor a termék hőmérséklete eléri a 40 °C (± 1 °C) hőmérsékletet, a köpeny termosztatját 75 °C (± I °C) hőmérsékletre állítjuk be. Amikor a keverék hőmérséklete eléri a 45 °C-ot (± 1 °C), vizet vezetünk be (160 ml) csökkentett nyomáson (~ 7,9 • I04 Pa), és az atmoszferikus nyomáskicgycnlitő berendezést kinyitjuk. A keveréket 40 percen át reagálni hagyjuk élénk keverés mellett. A keverési sebességet ezután csökkentjük, és a reakciót leállítjuk olyan módon, hogy élénk és folyamatos szívatással szárítjuk, így a maradék nyomás- és hőmérséklet-csökkenés (mintegy 5-10 °C hőmérsékletre), a hőmérséklet azután ismét emelkedni kezd, amint a massza megszáradt. Ezután a vákuumot kiengedjük, és a masszát két milliméteres nyílású szitán átengedjük. Sztöchiometrikus keverékpárt (78,5 kg) kapunk, amely 64,2 % pezsgő aktivitással rendelkezik (a széndioxid kiindulási potenciál százalékában kifejezve), ez megfelel 32,2% nátrium-dihidrogcn-citrátol, 31,4% dinátrium-hidrogén-citrátot és 36,4 % nátrium-bikarbonátot tartalmazó kompozíciónak (ahol az összes százalék tömeg/tömeg alapon van megadva, és a széndioxid mennyiségét térfogat-kísérlettel határozzuk meg, citromsav és nátrium-bikarbonát ismert mennyiségére, mint standardra alapozva). 2. példa A hőmérsékletet és relatív nedvességtartalmat figyelve atmoszferikus nyomáson, 20 °C (±2 °C) hőmérsékleten és 20 % (± I %) relatív nedvességtartalomnál I kg cimetidint (2 - ciano - 1 - meti! - 3 - {2 - [(5 - metil - imidazol - 4 - il) - meti! - tio] - etil) - guanidin), 15 kg keverékpárt, amelyet az !. példa végén kaptunk, és 700 g mikronizált nátrium-benzoátot alaposan összekeverünk. A keveréket összenyomjuk változtatható nyomású present, amely 20 mm átmérőjű kerek, lapos bélyegzővel van ellátva, ez 1,670 g tömeget présel össze, így 100 mg cimetidin kerül egy tablettába. A tablettákat polietilén (12,5 g), alumínium (30 mm), polietilén (25 g) komplex film (Kraft-film) összehegesztésével előállított tasakokba csomagoljuk. Abból a célból, hogy meghatározzuk a tabletták stabilitását, a tablettákat tartalmazó iveket 7 napon át szántókemencében tároljuk 70 °C (± 1 °C) hőmérsékleten, és 10 napon át szárítókemencében 60 °C hőmérsékleten, és megvizsgáljuk a cimetidin bomlástermékek, nevezetesen az N-karbamoil-N'-metil N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidin és N - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - íVnídazolil- metil - tio) - etil] - guanidin esetleges jelenlétét nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) PART1SIL®-10-SCX oszlopon (amely a WGATMAN Inc., Clifron, New Jersey, USA, által gyártott és forgalmazott kationcserélő gyanta), mozgó fázisként 0,075 mól/!-cs ammónium-szulfát (65 térfogat) spektroszkópiai tisztaságú metanol (35 térfogat) és ammónia (pH 7 eléréséig) keverékét alkalmazva. Ilyen körülmények között a cimetidin bomlástermékek nyomait sem mutatjuk ki, így mutatkozik meg a tabletták teljes stabilitása. Másrészt a cimetidin (1 kg), nátrium-benzoát (700 g) és egy olyan keverék, amely az I. példa végén kapott keverékpár pezsgő aktivitásával (63,2 %) azonos aktivitással rendelkezik, és 4,575 kg nátrium-dihidrogén-citrátbói, 5,050 kg dinátrium-hidrogén-citrátbó! és 5,385 kg nátriumbikarbonátból áll, egyszerű keveréke azonos kompressziós és tárolási körülmények között 5,8 % N - karbamoil - N" - meti! - N’ - (2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidin tartalmat és 0,5 % N - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidin tartalmat mutat 7 nap után 70 °C hőmérsékleten, és 8,5 % N - karbamoil - N’ - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metiltio)- etil] - guanidin tartalmat és 0,6 % N - metil - N’ - [2- (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidin tartalmat mutat 10 nap után 60 °C hőmérsékleten. 3. példa Szárító szemcscző keverőgépbe (granulator), amely vákuumszivattyúval összekötött, termosztálható köpennyel ellátott edényből, szilárd anyag adagolására szolgáló nyílásból, diszpergált formájú folyadékok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
