196305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savmegkötő hatású pezsgő-keverékpár és hisztamin H2-antagonista hatóanyagot tartalmazó pezsgőtabletta előállítására
3 196 306 4 A zárójelben lévé értékek a standard szórás értékeit mutatják. így a jelen találmány szerinti pezsgő fonna lehetővé teszi, hogy sokkal gyorsabban érjünk el hatásos plazmaszintet, mint a klasszikus tablettaformával, a biológiai hozzáférhetőség bármilyen statisztikailag szignifikáns csökkenése nélkül. A vizeletben a kiválasztott cimctidin összes mennyisége a 0. és 24. óra között és a 27. és 96. óra között gyakorlatilag azonos értéket mutat mindkét típusú tablettánál. Attól függően, hogy a kompozíciót por vagy tabletta formában szereljük ki, ez tartalmazhat különböző adalékanyagokat, amint ez jól ismert a szakterületen: ilyen adalékok a kötő és csúsztató szerek (pl. polivinilpirrolidon, nátrium-benzoát, polietilén-glikol, L- leucin vagy lauril-magnézium-szulfál), az ízesítő és illatosító, valamint színező anyagok; a fentiek közül a szilikonozott nátrium-benzoát, amelyet itt csúsztatószernek tekintünk, különösen előnyösnek mutatkozik. A gyógyászati pezsgő kompozíciók előállítására szolgáló alapelvek ismertek [lásd pl. a Liebermann H. A. és Lachman L. által szerkesztett könyvet: Pharmaceutical Dosage Forms (Gyógyászati adagolási formák), Dekker M. kiadásában, New York, 1980, amelynek 5. fejezete (Mohrle R.: Effervescent Tablets, 255-258. oldal) foglalkozik a pezsgő tablettákkal], és számos technikát írtak le a kompozíciók stabilitásának javítására, vagy az előállításukra szolgáló módszerekre. Ilyenek pl. az alábbiak. Az 1 484 202 lajstromszámú francia szabadalmi leírás eljárást ír le pezsgő kompozíciókhoz alkalmas savas jellegű anyag előállítására, az eljárásra az jellemző, hogy egy többértékű szerves savat por formában reagáltatnak a többértékű szerves sav teljes közömbösítéséhez szükséges sztöchiometrikus mennyiségnél kisebb mennyiségű nátrium-bikarbonáttal. A 2 984 543 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárást ismertet por formájában levő bikarbonátos pezsgő kompozíció.stabilizálására, ahol a szén-dioxidképző anyagot (azaz a finoman eloszlatott formájú karbonátot vagy bikarbónától) gumiarábikummal vagy természetes vagy szintetikus hidrofil mézga oldattal impregnálják. A 2 985 562 iajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárás ismertet pezsgő kompozíciók szabad folyási jellemzőinek javítására; az eljárás abban áll, hogy a kompozícióhoz kis menynyiségben valamilyen mono-karboxil-aminosavat adnak, ezután pedig 60 °C és 120 ”C közti hőkezelést alkalmaznak. A 3 105 792 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárást ismertet pezsgő tabletták fizikai jellemzőinek javítására; az eljárás abban áll, hogy a bikarbónától előzetesen hőkezelésnek vetik alá, a kezelés közben a bikarbónát részecskék felülete a megfelelő karbonáttá alakul át. A 3 875 073 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fehérje hozzáadását ismerteti a kompozíciókhoz, amely stabilizálja a pezsgő keveréket nedvesség ellen. A 3 773 922 és 3 946 996 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, a 84/02 468 számon közzétett PCT bejelentés és a 781 358 lajstromszámú belga szabadalmi leírás különböző berendezéseket és eljárásokat ismertetnek pezsgő tabletták vagy szemcsék előállítására. A 760 288 lajstromszámú belga szabadalmi leírás karbonátból vagy bikarbónáiból készített pezsgő porokat és tablettákat ismertet, ahol a savkomponenst tiszta nátrium-dihidrogén-citrát alkotja. A 0 011 489 lajstromszámú F.urópn szabadalmi leírás eljárást ismertet fájdalomcsillapító pezsgő porok előállítására; az eljárást az jellemzi, hogy a pezsgést előidéző anyag vagy nátrium-dihidrogén-citrát, vagy dinátrium-hidrogén-citrát. A 0 076 340 lajstromszámú Európa szabadalmi leírás eljárást ismertet pezsgő szemcsék előállításához, az eljárásban a szemcsék felületét passziválásnak vetik alá, amely számos ismétlődő lépésből áll. A 2 552 308 számon közzétett francia szabadalmi bejelentés pezsgő keveréket ismertet, amelyet kristályos szilárd szerves savból és valamilyen széndioxidforrásból képeznek, ahol a savkristályokon kalciumkarbonátot tartalmazó védő burkolat van jelen. A 2 091 625, 2 093 052 és 2 093 376 számú brit szabadalmi bejelentések egy berendezés különböző változatait ismertetik, amely pezsgő szemcsék előállítását teszi lehetővé, valamint ezek felületének kezelését olyan módon, hogy a nedvesség elleni ellenállás növekedjék. Megfigyelték, hogy olyan pezsgő kompozíciók készítése, amelyek valamely hisztamin H2-antagonista (cimctidin), valamely szén-dioxid forrás (nátriumbikarbonát) és valamely sav (citromsav) keverékéből állnak, speciális problémát vet fel a hisztamin H2- antagonista instabilitása következtében valamely sav jelenlétében; a citromsav helyettesítése nátriumdihidrogcn-citráttal nem kellőképpen javítja a hisztamin Hj-antagonista stabilitását, míg a citromsav helyettesítése dinátrium-hidrogéncitráttal erősen csökkenti az oldat pezsgését és a hisztamin H2-antagonista oldhatóságát. Ezzel ellentétben - és ez a jelen találmány tárgya - úgy találtuk, hogy lehetséges fenntartani elfogadható pezsgési szintet a hisztamin H2-antagonista stabilitásának károsodása nélkül, feltéve, hogy a citromsav nátrium- vagy kálium-dihidrogéncitrát (dikáliumvagy dinátrium-hidrogén citrát keverékpár formájában van jelen, ahol a tömegarány a fentiek között 8/1 és 1/10 között, előnyösen 2/1 és 6/10 között van. így pl. ha citromsavat tartalmazó pezsgő cimctidin tablettát készítünk, a cimetidin azonnali bomlása figyelhető meg, és amikor a citromsavat tiszta mononátrium-citráttal helyettesítjük, 30 %-os bomlást figyelünk meg egy hét alatt 70 °C hőmérsékleten, ugyanakkor azonos körülmények között nem figyelhetünk meg bomlást a jelen találmány szerinti keverékpárral. A „keverékpár" fogalmát itt úgy határozzuk meg, mint egy polikarbonsav és egy alkalikus széndioxid forrás keverékének nedves granulálásával, majd ezt követő szárításával kapott terméket, ahol a széndioxid forrás legalább sztöchiometrikus mennyiségben van jelen a közeg savasságára vonatkoztatva, de olyan műveleti körülmények között, hogy a sav csak részlegesen van semlegesítve. így a jelen találmány szerinti keverékpárok savkö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
