196304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatóanyagok késleltetett felszabadulású granulátumainak előállítására
1 196 304 2 A jelen találmány tárgya javított eljárás gyógyászati hatóanyagok késleltetett felszabadulású granulátumainak előállítására. Ismeretes, hogy egy gyógyászati hatóanyag vagy ilyenek keveréke — vagy kristályos formában vagy granulátumként — bevonható olyan bevonó anyagokkal, amelyek késleltetik a hatóanyag(ok) Teszabadulását. Az így kapott késleltetett felszabadulású granulált formák beadhatók közvetlenül, vagy beadhatók kapszulákba töltés után, vagy további feldolgozás után tabletta formájában. A gyógyászati hatóanyagok késleltetett felszabadulású granulált formáinak közvetlen beadása különösen előnyős, amikor viszonylag nagy egyszeri dózist kell alkalmazni, mivel tabletta vagy más formázott alak, például kapszula túl nagy térfogatú lenne szájon át való bevételre. Továbbá gyermekeknek és idősebb embereknek gyakran nehézségeik vannak tabletták vagy más formázott alakok nyelésekor. Gyógyászati hatóayagok eddig ismert késleltetett felszabadulású granulált formáinak vannak különböző hátrányai. Vannak nehézségek előállításukkal kapcsolatban: az előállítási módszer bonyolult, például szerves oldószerek használata lehet szükséges vagy a felhasznált segédanyagok nem ideálisak a kívánt hatás, nevezetesen a hatóanyagok pontosan késlelteteti felszabadulása szempontjából. Problémák merülnek fel ezeknek a granulátumoknak a belső tulajdonságaival kapcsolatban is, például nem kielégítő szabad folyhatóság vagy nedvességre Való érzékenység, olyan hátrányok, amelyek kellemetlenül nyilvánvalóvá válnak vagy a közvetlen beadással azaz adagolással és például táplálékkal vaó egyidejű bevétel lehetőségével kapcsolatban, vagy a kapszulák töltésével vagy a tabletták gyártásával kapcsolatban. Az 52 075 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésből ismert a gyógyászati hatóanyagok olyan késleltetett felszabadulású granulátuma, amely kiküszöböli ezeket a hátrányokat. Ez a granulátum forma a hatóanyagok kibocsátását késleltető bevonó anyagokkal bevont granulált vagy kristályos gyógyászati hatóanyagokat tartalmaz. Ezek a bevonó anyagok vízben oldhatatlan, de vízben diszpergálható poliakrilát és valamilyen vízben oldhatatlan, de vízben diszpergálható cellulóz-éter lényegében homogén elegyéből állnak. Meglepő módon azt találtuk, hogy az 52 075 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben közölthöz hasonlóan bevont granulátumok bevonást követő melegítése számos szempontból javítja a granulátumok tulajdonságait. A granulátumok például sokkal stabilabbak tárolás szempontjából és a kibocsátás bizonyítottan jobban késleltetett cs a nem hevített granulátumokhoz viszonyítva nulladrend felé tart. A gyógyászati hatóanyagok vagy keverékeik késleltetett felszabadulású granulátumainak készítésére szolgáló jelen találmány szerinti eljárásra, amelyben valamilyen granulált vagy kristályos gyógyászati hatóanyagot vagy ilyenek keverékét olyan bevonó keverékkel vonjuk be, amely lényegében valamilyen vizben oldhatatlan, de vízben diszpergálható poli(H + mctjakrilsav - (metil + etil) - észter és vízben oldhatatlan, de vízben diszpergálható etil-cellulóz 20 : I-től 1 : 5 tömegarányig terjedő homogén keverékéből áll, az jellemző, hogy a bevont szemcséket legalább 5 percig 50 °C-tól 120 °C-ig terjedő tartományba eső hőmérsékleten melegítjük. A bevont szemcséket például valamilyen lebegtető ágyas (fluidizációs) granulátorban melegítjük, előnyösen 50 °C és 100 °C közötti, különösen 60 °C és 90 °C közötti és főként 65 °C és 80 °C közötti tartományba eső hőmérsékleten. A melegítés időtartama előnyösen 15 perc és még előnyösebben legalább 15 perctől 1,2 vagy több óráig terjedő időtartam. A melegítés időtartama függ az alkalmazott hőmérséklettől: minél alacsonyabb a hőmérséklet, annál hosszabb a kívánt hatás eléréséhez szükséges melegítési időtartam. A 65- 80 °C-os előnyös hőmérséklettartomány esetében rendesen 15-től 60 percig terjedő, különösen 30 perctől 60 percig terjedő időtartam elegendő a kívánt hatás eléréséhez. Természetesen, ha akarjuk, melegíthetjük sokkal hosszabb ideig, például 24 vagy 48 óráig 50 °C-on a találmány szerinti granulátumokat anélkül, hogy lényegesen károsodnának. Gyógyászati hatóanyagok jelen találmány szerinti késleltetett felszabadulású granulátumaihoz alkalmas hatóanyagok főleg olyan szemcsés vagy kristályos anyagok, amelyek stabilak maradnak, és érzéketlenek az alkalmazott magasabb hőmérsékletre. Különösen alkalmasak a 0,05 - 2 mm (átmérő), előnyösen 0,1-2 mm, előnyösebben 0,3 - 2 mm, különösen 0,3 - 1,2 mm és főként 0,3-0,5 mm mérettartományon belüli szilárd szemcsék vagy egykristályok. Minden olyan gyógyászati hatóanyag, amely szájon ál való beadásra használható, és amelynek esetében késleltetett kibocsátás kívánatos az emésztőrendszerben, lényegében alkalmas megfelelő méretíhszemcsék vagy kristályok formájában a jelen találmány szerinti feldolgozásra. Előnyösek az ilyenfajta vízoldható anyagok. A jelen találmány különösen előnyös olyan hatóanyagok használata esetében, amelyek meglehetősen nagy koncentrációban alkalmazva az emésztőrendszer nyálkabevonatának helyi irritációját okozhatják, és/vagy amelyeket nagy egyszeri dózisban adnak be. Ez áll fenn például kálium-klorid esetében, amelyet hypokalémia kezelésekor adnak, vagy lítiumsók alkalmazásakor például pszichoterápiában, vagy nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok, például ibuprofen vagy pirprofen esetében, vagy kalciumsók esetében hypokalcemiás állapotok terápiájában vagy kalciumpótlásnál, vagy nátrium-fluoríd esetében, például csontritkulás kezelésénél, vagy pridino! vagy sói, például mint izomlazító esetében, vagy dimclindcn vagy sói, például mint antihisztaminikumok esetében, vagy metil-xantinok, például proxifillin, diprofillin és/vagy teofillin, mint hörgőtágítók esetében, vagy O-ß-(hidroxi-etiiezett) rutinok keverékének (Venoruton*) esetében, például vénás betegségek kezelésénél. Az összes előbb említett sónak természetesen gyógyszerészeti leg elfogadhatónak kell lennie, hogy a jelen találmány szerint feldolgozható legyen. A bevonat egyrészt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
