196304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatóanyagok késleltetett felszabadulású granulátumainak előállítására
3 196 304 4 R R I I CH*—C —CH2—C ... I I c=o c=o I I OR' OR' általános képlettel jellemezhető különleges poliakrilátokat tartalmaz, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R' jelentése metilvagy etil-csoport. Ilyen típusú anyagok például emulziós polimcrizációval állíthatók elő. A kapott homo- vagy kopolimerek körülbelül I pm vagy ennél kisebb átmérő latexrészecskék formájában léteznek. Különösen alkalmasnak bizonyult megfelelő terméket a Rohm Pharma GmbH, Darmstadt (Nemet Szövetségi Köztársaság) szállít Eudragit®-E30D néven; ez vizes diszperzió, és körülbelül 800 000 molekulasúlyú etil-akrilát/ metil-akrilát 70 : 30 kopolimer. A bevonat másrészt etil-cellulózt tartalmaz. Különösen alkalmas termék például az, amelyet az FMC Corporation, Philadelphia (Pennsylvania, USA) szállít Aquacoat®-ECD-30 néven; ez kis részecskeméretű (latex formájú) és szűk részccskcmérct-closzlású 30 %-os vizes polimer-diszperzió. Az előbb említett két bevonó anyagot [poli - (H + met)akrilsav - (metil + etil) - észtert és etil - cellulózt] például 9 : 1-től 1 : 5-ig terjedő súlyarányban használjuk. Előnyös a 20 : l-től 1 : -ig terjedő, különösen 14 : l-től 2 : 1-ig és főként 9 : I-ig terjedő, például 5 : 1 súlyarány. Előnyös lehet, ha a találmány szerinti bevonóanyag-keverékhez kismennyiségü antisztatikus anyagot, például 0,5- I % kolloid szilícium-dioxidot keverünk, például a Degussa, Frankfurt (Német Szövetségi Köztársaság) által forgalmazott Aerosil®-t, hogy fokozzuk a szemcsék szabad folyhatőságát. Talkum (például 0,5 — 2 %) is előnyösen használható erre a célra. A bevonóanyag-keverékhez kismennyiségben más segédanyagok, például színezékek is adhatók. A gyógyászati hatóanyag vagy ezek keverékének a találmány szerinti késleltetett felszabadulásé granulátumból való felszabadulása továbbá befolyásolható, azaz kívánt sebességre beállítható vízoldható anyagoknak, például cukornak, laktóznak, mannitnak, nátrium-kloridnak, szorbitnak, polivinil-pirrolidonnak, polivinilacetátnak vagy polietilénglikolnak és/ vagy duzzadó anyagoknak, például (hidroxi-propi!)cellulóznak, nátrium-(karboxi-metil)-ce!lulóznak, polivinilalkoholnak, (hidroxi-etil)-cellulóznak vagy nátrium-alginátoknak és/vagy vízben oldhatatlan anyagoknak, például talkumnak vagy magnézium-sztearátnak a bevonóanyag-keverékhez való hozzáadásával (lásd 9. példa és 5b ábra). A bevonási művelet az eddig ismert valamely módon, például ilyen célra ismert valamilyen fluidizált ágyas permetező berendezésben hajtható végre. A bevonóanyag-keveréket vizes diszperzióként szobahőmérsékleten táplálják be, és a permetezést legjobban 25-45 °C-os léghőmérsékleten hajtják végre. Lehetséges vagy az egyenáramú vagy az ellenáramú elv szerint dolgozni; de az előbbi előnyösebb. Ilyen módon könnyen kaphatók az egyedi szemcsék nemkívánatos agglomeráció nélkül. A találmány szerinti melegített granulátumoknak a szakterületen ismert hasonló nem melegített granulátumokkal szembeni előnyei a következőképp összegezhetők : a) A hőkezelt granulátumok lényegesen stabilabban tárolhatók, mint a nem hőkezeltek. Ennek eredményeképp a felszabadulási görbéknek (%-os felszabadulás az idő függvényében) a tárolási időtartamtól és hőmérséklettől való függése lényegesen csökkent, így a felszabadulási görbék reprodukálhatósága a hökezclt granulátumok esetében sokkal jobb. Ez látható például az 1. és la ábrák összehasonlításából vagy a 3a és 3b ábrák összehasonlításából vagy a 2. és 3. táblázatokban megadott adatokból. b) A hőkezelt granulátumok nyilvánvalóan lassúbb hatóanyag-felszabadulást mutatnak, mint az azonos nem hőkezelt granulátumok. Ezt például a 3c, 4., 5a, 6. és 7. ábrákon, valamint az 1. táblázat adataival vagy az I. és la ábrák összehasonlításával szemléltetjük. c) A hőkezelt granulátumból a hatóanyag(ok) felszabadulása nullarend felé tart, és ennélfogva a beadás után hosszú időn keresztül nagyon állandó ellentétben a nem hökezclt granulátumból való felszabadulással. Ez látható például a 3c ábrából vagy az 1. és la ábrák összehasonlításából. d) Mivel a hatóanyag(ok) felszabadulása általában lelassul a találmány szerinti melegítési eljárással, a hökezclt granulátum esetében kisebb mennyiségű bevonóanyagot kell használni, mint a nem hőkczelt granulátum esetében, hogy a kívánt felszabadulást kapjuk. Ebből két előny következik: 1. bizonyos felszabadulási tulajdonságú granulátumok gazdaságosabban (olcsóbban) állíthatók elő; 2. lehetővé válik nagyon kis méretű, például 0,1 -0,5 mm átmérőjű, vagy még kisebb, 0,05-0,1 mm átmérőjű - bevont - részecskék előállitása. A jelen találmány tárgyát képezi továbbá egy gyógyászati hatású anyag vagy ilyenek keverékének az előbb leírt melegítési eljárással kapott új, granulált késleltetett felszabadulású formája. A találmány szerinti granulátumok a szakterületen ismert nem hőkezelt granulátumokétól teljesen eltérő felszabadulási viselkedést mutatnak, és így — fizikailag és esetleg kémiailag is — biztosan különböznek az utóbbiaktól. A találmány szerinti melegítés — ideális esetben — valószínűleg a bevonat szférikus latex részecskéinek egyesülését vagy legalábbis egymáshoz való közelítését okozza. Másszóval a gömböcskék fedése tömörebbé válik, a gömböcskék összébb szorulnak. Ez a gömböcskék lágyulásának következménye, és annak a ténynek, hogy a latexgömböcskék felületén elhelyezkedő tenzid és ko-tenzid molekulák a melegítési folyamat alatt részben a gömböcskékbe difTundálnak. Az említett tenzid és ko-tenzid molekulák a kiindulási poliakrilát és etil-cellulóz diszperzióknól, például az Eudragil®-E30D-ből és Aquacoat®-EDC-30-bó! származnak. így a melegítés után a latexgömböcskék és továbbá a gömböcskék közötti csatornák felületén kevésbé hidrofil tenzid/ko-tenzid molekulák találhatók. A következmény az, hogy a bevonó film nem duzzad olyan erősen, mint a melegítés előtt, az oldott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
