196303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klór-fluor-szénhidrogén hajtóanyagot tartalmazó aeroszolos gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 303 2 A találmány tárgya eljárás aeroszolos klór-fluorszénhidrogén hajtóanyagot tartalmazó, helyi, endopulmonáris vagy nazális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyag oldhatóságának növelésével. Az aeroszolos gyógyszerkészítmények hajtóanyagaként általában klór-fhior-szénhidrogének, így például triklór-monofluor-metán (Propellent 11), diklórtetrafluor-etán (Propellent ll4) vagy diklór-difiuormetán (Propellent 12) keverékét alkalmazzák. A hatóanyag általában oldat vagy finomeloszlású diszperzió formájában van jelen. Endopulmonáris vagy nazális inhalációs készítményekben a részceskcméret 2-5 mikron közötti érték kell hogy legyen. A foszfatidil-kolint (lecitint) eddig is alkalmazták szuszpendált hatóanyagot tartalmazó aeroszolos készítmények előállításánál felületaktív anyagként, de eddig még nem tapasztalták, hogy ezek a vegyülctck g növelnék a hatóanyag oldhatóságát a hajtóanyagban. Azt tapasztaltuk, hogy a klór-ftuor-szénhidrogén hajtóanyagban igen kissé oldódó aktív hatóanyagok oldhatósága glicerin-foszfatidok jelenlétében megnő. Feltételezzük, hogy ez a folyamat annak köszönhető, hogy a valódi oldat formájában jelenlévő hatóanyag a glicerin-foszfatid micellákhoz kötődik és ez lehetővé teszi, hogy a hajtóanyagban további részecskék oldódjanak. Az oldódási folyamai feltehetően az alábbiak szerint megy végbe: aktív hatóanyag hajtóanyagban oldott hatóanyag glicerin-foszfatid miccllákkal egyesült hatóanyag kezdeti oldódási folyamat micclláris oldódási folyamat A klór-fluor-szénhidrogén aeroszolos hajtóanya- 25 gokban azonban nagyon kevés hatóanyag oldható közvetlenül. Az oldódás elősegítésére általában poláris társoldószereket, így például etanolt alkalmaznak. A kapott oldat azonban a társoldószer és a hatóanyag vagy társoldószer és a hajtóanyag között végbemenő 30 reakció miatt igen gyakran instabillá válik. Továbbá, ha a hatóanyag oldásához túl sok oldószer, például etanol szükséges, a kapott spray-készítmény cseppmérete bizonyos alkalmazásokhoz, így például endopulmonáris inhaláláshoz, túl nagy. 35 Az aktív hatóanyagok szuszpendálását az aeroszolos hajtóanyagban általában úgy végzik, hogy a hatóanyagot a kívánt szemcseméretre aprítják, majd felületaktív anyag jelenlétében a hajtóanyagban szuszpendálják. Ennek az eljárásnak a hátránya, hogy a ható- 40 anyag-szemcsék agglomerálódhatnak, így méretük megnő, és a tartály/ falán még felhasználás előtt adszorbeálódhatnak. így felhasználás előtt az egyenletes adagolás érdekében mindig fel kell rázni. A találmány célja eljárás biztosítása aeroszolos 45 gyógyszerkészítmények előállítására, amely révén a fenti hátrányok kiküszöbölhetők. A találmány értelmében aeroszolos készítményeket állítunk elő, amelyek egy vagy több klór-fluor-szénhidrogén hajtóanyagot, glicerin-foszfatidot és aktív 50 hatóanyagot tartalmaznak és a hatóanyag a készítményben oldott formában van jelen. A találmány szerinti eljárásnál glicerin-foszfalidkénl egy vagy több következő vegyületet alkalmazhatunk: 55 foszfatidil-kolin (lecitin), foszfatidil-etanol-amin (cefalin), foszfatidil-inozitol, foszfalidil-szcrint, foszfatidil-glicerin vagy 60 foszfatidsav. Meglepetésemre azt tapasztaltuk, hogy a glicerinfoszfatidek jelenlétében bizonyos hatóanyagok tökéletesen oldódnak a klór-fluor-szénhidrogén hajtóanyagban. 65 Bár a találmány szerinti eljárással előállított készítmények, mivel diszperz fázist nem tartalmaznak, valódi oldatnak látszanak, azok valójában micelláris oldatok. A találmány szerinti eljárással a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a glicerin-foszfatidból, a hatóanyagból és Propellent 11 hajtóanyagból egyszerű keveréssel és adott esetben a tiszta oldat elnyeréséig kb. 50 °C hőmérsékleten végzett melegítéssel koncentrált oldatot készítünk, majd a kapott koncentrátumot a további hajtóanyaggal, például Propellent 12-vel és Propellent 114-gyel elkeverjük. A találmány szerinti eljárásnál legelőnyösebben foszfatidil-kolint alkalmazunk glicerin-foszfatidként, mivel ez a legkevésbé toxikus és a leghatásosabban növeli az oldhatóságot. A foszfatidil-kolint egyszerű módszerekkel szójabab lecitinből állítják elő a kereskedelemben könnyen hozzáférhető anyagokból kiindulva (Epikuron 200, Lucas-Mayer gyártmány, és Lipoid SIO0, L.ipoid KG). Azt tapasztaltuk, hogy bizonyos hatóanyagok, amelyek a klór-fluor-szénhidrogén hajtóanyagokban gyakorlatilag oldhatatlanok, a hajtóanyag/gheerinfoszfatid rendszerben kevés íársoldoszer, így például etanol jelenlétében oldatba vihetők. Feltételezhető, hogy a társoldószer elősegíti az oldódási folyamat kezdeti lépését. Bizonyos kereskedelmi forgalomban lévő lecitinek, a foszfalidjkolin mellett szennyezésként etanolt tartalmaznak. így például a Lipoid S45 esetében az etanol szintén növeli az oldhatóságot. A találmány szerinti eljárásnál hatóanyagként előnyösen olyan vcgyiiletekct alkalmazunk, amelyek legalább igen kismértékben oldódnak a klór-fluor-szénhidrogén hajtóanyagokban. Ezeket a vegyülcfekc? általában észter, szabad bázis vagy szabad alkohol formájában alkalmazzuk. Az igen poláros tulajdonságú sók alkalmazása kevésbé előnyös, mivel ezek szolubilizálása még társoldószer jelenlétében is nehéz. A felhasználható gyógyszer hatóanyagok például a szteroidok, például a beclometha-'ou (9 klór - 1 !bc-2
