196303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klór-fluor-szénhidrogén hajtóanyagot tartalmazó aeroszolos gyógyszerkészítmények előállítására
3 196 303 ,4 ta, 17,21 - trihidroxi - lóbéta - metil - pregna - 1,4 - dién - 3,20 - dión) és dipropionát származéka, betamethason (9 - fluor - 11 béta, 17,21 - trihidroxi - 1 óbéta- metil - pregna - 1,4 - dién - 3,20 - diont) és dipropionát, acetát, valerát, lumarát származéka, továbbá például a salbutamol bázis (alfa1 - /(tere - buti! - amino)- metil/ - 4 - hidroxi - m - silén - alfa,alfa " - diói), az atropin bázis (endo( + ) - alfa - (hidroxi - metil) - benzol - ecetsav - 8 - metil - 8 - aza - biciklo(3,2,l)okt- 3 - il - észter), prednisolon (I Ibéta, 17,21 - trihidroxi - pregna - 1,4 - dién - 3,20 - diont), formoterol bázis (2 - hidroxi - 5 -/(I R,F) - 1 - hidroxi - 2 - 991 R,F) - 2 - (p-metoxi - fenil) - 1 - metil - etil) - amino) - etil/ - formanilid), fumarát és hemiszulfát. Felhasználhatók még továbbá az alábbi hatóanyagok is: Anoretic-félék, például benzfertamin-hidroklorid, klór-fcntcrmin-hidroklórid, nntidepressziós hatóanyagok, például amitriptilin-hidroklorid, imipramin-hidroklorid, antihipertenzív hatóanyagok, például clonidin-hidroklorid, antineoplasztikus hatóanyagok, például actinomycin C, paraszimpatolitikus; hatóanyagok, például atropin bázis, dopaminerg hatóanyagok, például bromocriptin-mezilát, narkoti-, kus analgetikusok, például buprenorpin-hidroklorid, béta-receptor-blokkoiók, például propranolol (1 - (izopropil - amino) - 3 - (I - naftil - oxi) - 2 - propanol) - hidroklorid, Corticosteroidok, például lacicorton, hidrocortison (11 béta, 17,21 - trihidroxi - pregn - 4 - én - 3,20 - dión), fluoricolon acetonid (óalfa,9 - difluor- II béta,21 -dihidroxi- I6alfa,l7-(1 - metil - dilidén)- bisz(oxi) - pregna - 1,4 - dién - 3,20 - dión), triamicolon acetonid (9 - fluor - 11 béta,21 - dihidroxi - 1 óalfa, 17-/1 - metil - etilidén - bisz(oxi)/ - pregna - 1,4 - dién - 3,20 - dión), prosztaglandinok, például dinoproszl tromelanol, szimpatomimetikus hatóanyagok, például xilomctazolin (2 - //4 - (1,1 - diinclil - etil) -2,6 - dimetil - fenil) - metil) - 4,5 - dihidro - IH - imidazol) - hidroklorid, minor trankvillánsok, például diazepam (7 - klór - 1,3 - dihidro - I - metil - 5 - fenil- 2H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on), lorazepam (7 - klór- 5 - (o - klór - fenil) - 1,3 - dihidro - 3 - hidroxi - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on), vitaminok, például folsav, nikotinamid, bronchodilatátorok, például clcnbutcrol-hidroklorid, biloltcrol-mezilát (4 - /2 - (tere - butil - amino) - 1 - hidroxi - etil/ - o - fenilén- di(p - toluát) - metán - szulfonát), szexuálhormonok, például etinilösztradiol, levonorgestrel. A hatóanyag/glicerin-foszfatid/társoldószer (ha szíikscgcs)/klór-fluor-szénhidrogén hajtóanyag arány különböző körülményektől függ: 1. a végső készítményben megkívánt hatóanyagkoncentrációtól, 2. a glicerin-foszfatid oldhatóságától az adott hajtóanyag-keverékben, 3. a spray-készítményből távozó szemcsék részecskeméretétől, valamint párolgási tulajdonságaitól (inhaiációs készítmény cselén a glicerin-foszfatid és Propellent 11 mennyiségét a lehető legkisebb érteken kell tartani. Amennyiben ezek az optimálisnál nagyobb mennyiségben vannak jelen, megnő a távozó és kipermetezett szemcsék mérete a készítmény kisebb illékonysága következtében, 4. a hatóanyag hajtóanyagban vagy a hajtóanyag/ társoldószer rendszerben való oldhatóságától. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 A találmány szerinti eljárásnál előállított készítményeknél például a következő hajtóanyagokat alkalmazhatjuk: Propellent 11 Propellent 12 Propellent 13 Propellent 21 Propellent 22 Propellent 113 Propellent 114 Propellent 115 Propellent 500 (triklór-monolluor-mctán) (diklór-difluor-inetán) (monoklór-trifluor-metán) (diklór-monofluor-metán) (mono-difluor-metán) (triklór-trifluor-etán) (diklór-tctrafluor-ctán) (monoklór-pentafluor-ctán) (73,8 % diklór-difluor-melán és 26,2 % 1,1-difluor-etán azé-. otróp keveréke). A találmány szerinti eljárással nyert készítmények a klór-fluor-szénhidrogén hajtóanyagok mellett más hajtóanyagot is tartalmazhatnak, így például dimctilétert (DME). A találmány szerinti eljárással előállított készítmények összetétele például az alábbi: hatóanyag/glicerin-foszfatid = 1-500:100, gliccrin-foszfalíd/hajlóanyag = 0,01-20 : 100. Sok hatóanyag cselében a hatóanyag aránya: hatóanyag/foszfatid-glicerin = 1-31:100, előnyösen 2-20 : 100, a glicerin-foszfatid/hajtóanyag = 0,01-10:100, előnyösen 0,01-3 : 100. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal közelebbről illusztráljuk. /. példa Beclomethason dipropionát szoluhilizálása Összetétel: (a) Beclomethason dipropionát I mg/ml (b) Epikuron 200 14 mg/ml (c) Propellent 11 270 mg/ml (d) Propellent 12 1080 mg/ml 1365 mg/ml Az (a)-(c) komponenseket 25 °C-on kb. 10 percig keverjük, majd a kapott koncentrátumot a töltésre alkalmas hőmérsékleten, általában - 60 és 4- 20 °C hőmérsékleten a (d) komponenssel elkeverjük. A fenti módon eljárva stabil oldatot nyerünk. 2. példa Salbutamol bázis szoluhilizálása Összetétel: (a) Salbutamol bázis (b) Epikuron 200 (c) Propellent 11 (d) Propellent 12 2 mg/ml 14 mg/ml 339 mg/ml 1018 mg/ml 1373 mg/ml Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a szolubilizálást 30 percig 50 °C hőmérsékleten végezzük. Stabil oldatot nyerünk. 3
