196291. lajstromszámú szabadalom • Hatóanyagként pirazol származékot tartalmazó pollén képződést gátló készímény és eljárás a hatóanyagok előállítására
3 196 291 4 4 - k'arboxi - I - (3 - etoxi - fenil) - 5 - pirazol - karboxamid - nátrium sója; 4 - metoxi - karbonil - I - (4 - propoxi - fenil) - 5 - pirazol - karboxamid; j 1 - (3 - izopropoxi - fenil) - 4 - metoxi - karbonil - j 5 - pirazol - karboxamid és 4 - karboxi - 1 - (3 - metoxi - fenil) - 5 - pirazol -j karboxamid - káliumsója. A találmány szerinti vcgyületekct olyan eljárással állítjuk elő, melynek első lépése valamely aril-hidrazinnai egy alkil - (alkoxi - metilén) - ciano - acetáttal való reakciója a megfelelő 1 - fenil - 5 - amino - 1H- 4 - pirazol - karboxilát előállitása céljából. A következő lépésben az amino-pirazolt a megfelelő 5 - halogén - pirazol - karboxiláttá alakítjuk. Ez a vegyület a találmány szerinti hímpor képződését gátlók előállításának kulcs-intermedierje. Az alapvető eljárás befejező lépésében az 5 - ciano- 4 - pirazol - karboxilátot hidrolizáljuk, előnyösen olyan erős bázissal, mint a káüum-hidroxid, hogy a kívánt 4 - karboxi - 5 - pirazol - karboxamidot állítsuk elő. A reakciók lefolyását az. 1. képletsor szemlélteti. Az előbbi képletsorban az „alk” rövidítés 1 - 4 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik és a „haló” rövidítés klóratomra vagy brómatomra. E dokumentumban leirt eljárás minden lépése anélkül kerül elfogadható kitermelés mellett kivitelezésre, hogy általában bármely reakciókomponensből felesleget kellene alkalmaznunk. Általában mólegyenérléknyi mennyiségek használhatók kielégítő eredmények mellett. Mindemellett, úgy mint a szerves reakciókban szokásos, előnyös és tanácsos azokból a reakciókomponensekből felesleget alkalmazni, amelyek olcsók vagy könnyen beszerezhetők, annak érdekében, hogy mindazon reakciókomponensek teljes kihasználását biztosítsuk, amelyek drágák vagy nehezen beszerezhetők. Hasonlóképpen az eljárás lépéseinek lejátszódását hosszú időtartammal engedhetjük meg, a kívánt termékből a kitermelés maximumának elérése érdekében vagy leállíthatók a reakció tökéletes lezajlása előtt, a terméknek a rendszerből való kiválasztásának maximális mértékre fokozása érdekében. Az eljárás bármely típusú kivitelezése előnyös lehet, a körülmények függvényében. Az előbbi képletsor első lépésében nagyonis előnyös a reakció oldószereként vizes ecetsav oldatot alkalmazni. Az ecetsav valamely szervetlen sójának részvétele a reakcióelegyben ugyancsak jó hatású egyes esetekben. Mindemellett, a hidrazin reakcióját a ciano-acetáttal bármely megfelelő szerves oldószerben kivitelezhetjük, különösképpen alacsonyabb szénatomszámú alkanolban, mint metanolban vagy etanolban. Az előnyös rcakcióhömcrséklct, 50- 150° közötti. Közérthető, hogy megnövelt nyomáson az oldószerek forrpontja feletti hőmérséklet is alkalmazható. Mindemellett a reakciók viszonylag mérsékelt hőmérsékleten zajlanak le, mint 0-200° között, amennyiben a lebonyolításnál kellő gondosságot tanúsítunk. A fentebbi képletsor halogénezési lépése előnyösen- diazotáló és halogénező szerként — nitrozil-kloriddal valósítható meg, s ennek eredménye egy 5-klórpirazoí. A nitrozil-kloridot hagyományosan gázhalmazállapotban használjuk, azt az erőteljesen kevertetett reakcióelegyen átbuborékoltatva. A jelen klórozást bármely a reakcióban részt nem vevő szerves oldószerben lebonyolíthatjuk, leginkább előnyösen valamely halogénezett alkánban, mint kloroform, széntetraklorid és hasonlók. 0 — 50° közötti mérsékelt hőfok előnyös, a nitrozil-kloridnak a reakcióelegyben való maximális oldhatóságát elősegítendő. 5-bróm-pirazol közbenső termék előállításához megfelelő halogén-forrást és diazotáló szerként egy alkil-nitritct használunk. Az izoamil-nilril, terc-butilnitrit és hasonlók alkalmas diazotáló szerek, valamint a bromoform és elemi bróm a bróm forrásaként alkalmazhatók. A reakciókörülmények lényegileg azonosak a klórozáséval. Az 5-hnlogcn-pirazol ciánozását hagyományos módon, alkátifém-cianiddal, mint nátrium-cianid, lítiumcianid vagy kálium-cianid végezzük. A ciánozást iners szerves oldószerben végezzük, amelyek közül az aprotikus oldószerek előnyösek. Például a dimctil-formamid, dimetil-szulfoxid és hexametil-foszforamid e lépésben sajátosan előnyös oldószerek. A cián bevitelét előnyösen emelt hőmérsékleten végezzük, 50—200°, legcélszerűbben 80— 140° hőfokhalárok között. A 4-karboxi-5-pirazol-karboxamidot eredményező hidrolízis lépést legelőnyösebben kálium-hidroxiddal végezhetjük vizes etanolban. Hagyományosan a bázist minimális mennyiségű vízben oldjuk és az ctanolhoz adjuk a rcakcióközeg kialakítására. Más alkálifém-hidroxidok is hasznosak az eljárásban, mint nátrium-hidroxid és lítium-hidroxid. Hasonlóképpen más oldószerek is hasznosak a reakcióban a vizes etanol mellett, különösképpen más vizes alkanolok, mint metanol, propanol vágy izopropanol. A hidrolízist célszerűen mérsékelten emelt hőmérsékleten hajtjuk végre 50— 100° hőfokhatárok mellett, előnyösen a reakcióclegy forrpontján. Bizonyos alkil-aril-hidrazinok, különösen 3-metil- és 3-etil-fenil-hidrazinok előállításának javított módszerét úgy valósítjuk meg, hogy a megfelelő anilint nátrium-nitrittel reagáltatva előállítjuk a diazóniumsót és ezt a Houbcn-Wcyl „Methoden der organischen Chemie”-ben (10/2 köt. 180. old., 1967) leírtak szerint kálium-szulfittal reagáltatjuk. A lentebbi eljárások az éppen leírt aril-hidrazin előállítási eljárást szemléltetik. Amennyiben a gyűrűzárásban nem kívánnánk alkil - (alkoxi - metilén) - ciano - acetátot alkalmazni, a pirazol úgy is kialakítható, hogy az aril-hidrazinl bázisos körülmények között vizes reakcióelegyben, mint vizes etanol, valamely dialkil - alkoxi - metilén - malonátot reagáltatunk. Egy ilyen gyűrüzárás révén olyan pirazolhoz jutunk, amelyen 5-ös helyzetben hidroxicsoport, 4-es helyzetben pedig alkoxi-karbonilesoport van. E rcakciösorban a következő lépés a hidroxi-pirazol hidrolízise savas közegben, például savas alkoholban, e lépés kivitelezésével az alkoxikarbonil-csoportot távolítjuk el. A nyert közbenső terméket Wilsmeier reagenssel hozzuk össze, hogy a hidroxiesoportot klóralomra cserélhessük és egyidejűleg a 4-es helyzetbe egy formilcsoportot építsünk be. A formilcsoportot alkanolban, kénsav jelenlétében hidrogén-pcroxiddal reagáltatva alkoxi-karbonilcsoporttá alakítjuk át. A nyert termék 5 - klór - 4 - rlkoxi - karbonil - pirazol, amelyet a fentebb tárgyalt dapeljárás szerint nitrillé alakítunk. A 4-karboxi-5-pirazo!-karboxamidok sóit a szoká-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
