196230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polién antibiotikum származékok vízoldható és stabilis formáinak és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és antifugális hatású növényvédőszer
196230 2 1 -Az oldékonyság vizsgálatakor különböző koncentrációjú vizes gamma-CD oldatokat állítottunk elő: 0; 1; 2; 3; 4; 5; 7,5 és 10%-os oldatokat, ezek minden ml-éhez 5 mg szilárd flavofungint adagoltunk, majd 25 °C-on 3 órán át intenzíven rázattuk az így készített oldatokat. Az oldatot tisztára szűrve, spektrofotometriásán meghatároztuk az oldatba ment flavofungin mennyiségét. A mérések eredménye azt mutatja, hogy a flavofungin oldékonysága a legnagyobb a 4%-os gamma-CD vizes oldatban, ahol is mintegy 4 mg/ml flavofungin-koneentráeió érhető el a vizsgálat körülményei között. Mivel a flavofungin eredeti koncentrációja vizes oldatban mindössze 0,05 mg/ml, ez körülbelül 80-szoros oldékonyságfokozásnak felel meg. A ggmma-CD koncentráció további növelésével a flavofungin oldékonysága már nem fokozódik. Az oldékonyság vizsgálat eredményeit az 1. táblázatban foglaltuk össze. A 25 °C-on mért oldékonysági izoterma kezdeti lineáris szakaszából számított látszólagos komplex-stabilitási-állandó értéke~ 3230. A 4%-os y-CD oldatban talált maximális oldhatóságot különböző hőmérsékleten is megvizsgáltuk. Ezen értékek a következők: 10 °C-on: 3,3 30 °C-on: 4,1 40 °C-on: 3,8 mg/ml flavofungin koncentráció. 1. táblázat A flavofungin oldékonysága a gamma-ciklodextrin koncentráció függvényében (25 °C, 3 órás rázatás) y-ciklodextrin koncentráció (%) Flavofungin koncentráció mg/ml 0 0,05 1 1,0 2 1,8 3 3,0 4 0 1 N> 5 3,8 7,5 3,7 10 3,8 Á nisztatin a Streptomyces noursei, S. aibulus, vagy S. aureus törzs által fermentációval a legnagyobb mennyiségben előállított polién macrolid antibiotikum. A kereskedelemben kapható nisztatin nem egységes, kémiailag közelálló Aj, A2, A3- -mal jelzett komponensek elegye (Sherin et al.: Antibiotiki 13, 987 (1968). Éppen ezért nehéz a szigorúan tiszta anyag izolálása és kielégítő analitikai jellemzése; az anyag eredetétől, tisztaságától, egységességétől függően a fizikai-kémiai tulajdonságok széles skáláját kapjuk. Szobahőmérsékleten vízben és nem-poláros oldószerekben gyakorlatilag oldhatatlan, jól oldódik viszont formamidban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxídban, piridinben, etilénglikolban és propilénglikolban. Az oldhatóság poláros oldószerekben 10—20% víz jelenlétében jelentősen megnövekszik. Pl. 4 mg/ml-es az oldhatóság 75%-os etanolban (szemben a 0,55 mg/ml-rel tiszta etanol-ban), 2,2 mg/ml 70% vizes izo-propil-alkoholban (0,62 mg/ml tiszta izo-propil-alkoholban) (Trakhtenberg et al.: Antibiotiki 5 9 (1960); Analytical profiles of drug substances. Vol. 6. Academic Press, New York and London, 1977. p. 344.) Metanolban mért maximális oldhatóság: 9,2—11,2 mg/ml (Weiss et al.: Antibiot. Chemotherapy. 7, 374 (1957). A nisztatin széles körben a legnagyobb mennyiségben topikálisan alkalmazott antibiotikum a bőr, a köröm, a nyálkahártya moníliás fertőzésére. Gyomor-, béltraktus candidiazis gyógyítására per os alkalmazzák, de hatástalan a systemás mycosis kezelésére, mivel az orálisan adagolt nisztatin egyáltalán nem szívódik fel. (Vérszint egyáltalán nem mérhető). A flavofunginhoz hasonlóan a nisztatinnál is vizsgáltuk az oldékonyság változását gamma-CD oldatokban. A vizsgálathoz 0; 1; 2,5; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10 és 15%-os vizes gamma-CD oldatokat készítettünk, az oldatokba 20 mg/ml nisztatint adagoltunk, majd 37 °C-on történő lö perces rázatás után mértük az oldatok nisztatin-tartaimát spektrofotometrikus módszerrel. A méréseknél a flavofunginhoz hasonlóan azt tapasztaltuk, hogy a vizes gamma-CD oldatokban megnő a nisztatin oldékonysága, az 5%-os gamma-CD oldatban mintegy 25-szörösc, a 10%-os gamma-CD oldatban pedig mintegy 40-szerese a tiszta vízben mért oldékonyságnak. A mérési eredményeinket a 2. táblázatban foglaltuk össze. 2. táblázat A nisztatin (biológiai aktivitása 5033 E/mg) oldékonysága a gamma-ciklodextrin koncentráció függvényében. (37 °C, 10 perces rázatás) y-CD koncentráció (%) Nisztatin koncentráció mg/ml 0 0,20 1 1,30 2,5 2,36 4 3,95 5 4,70 6 5,50 7 6,30 8 7,20 9 8,10 10 8,95 15 8,20 A 37 °C-on mért oldékonysági izoterma kezdeti lineáris szakaszából számított látszólagos komplex-stabilitási állandó értéke ~500. Az Amphotericin B a Streptomyces nodosus által termelt polién antibiotikum. Hatásspektruma széles, élesztőkön, gombákon kívül számos protozoára is hat. A legelterjedtebben használt az acut systemikus gombafertőzések kezelésére. Adható orálisan és intravénás infúzióban néhány órán keresztül. Intravénásán a nátriumdezoxikolát komplexét alkalmazzák (Fungizone márkanéven). Az epesavas sókkal képezett komplexek alkalmazása intravénásán viszont hányingert, anaemiát, lázt, vesekárosodást okozhat, mivel az epesavas sókkal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
