196230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polién antibiotikum származékok vízoldható és stabilis formáinak és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és antifugális hatású növényvédőszer
1 196230 2 Találmányunk tárgyát új, vízoldható és stabilis polién antibiotikum-származékok előállítására szolgáló eljárás képezi. A bakteriális fertőzéseknek az antibiotikumokkal történő sikeres visszaszorítása megnövelte a fungális fertőzések számát, ez pedig előtérbe helyezte az antifungális készítmények problémáját. Részben ^z antibiotikumos kezelések következtében, részben pl. orális fogamzásgátlók szedésének következtében egyre fokozódik a gombás fertőzések elterjedése. Különösen trópusi és szubtrópusi országokban jelentenek nagyon komoly problémát a gombás fertőzések. Az egyre jobban terjedő gombás fertőzések gyógyítását megnehezíti az a tény, hogy lényegesen kevesebb antifungális anyaggal rendelkezünk, mint antibakteriális anyaggal. A polién antibiotikumokat jelentős anhfungális hatásuk miatt széleskörben alkalmazzák? szisztemikus és nem szisztemikus mikózisok kezelésére. Eddig mintegy száz polién antibiotikumot írtak le az irodalomban, de a gyakorlatban ezek közül csak keveset alkalmaznak. A polién antibiotikumok a makrolid antibiotikumok közé tartoznak. Szerkezetükre jellemző, hogy makrolid lakton gyűrűt tartalmaznak, ahol a szénatomok száma 25—37 lehet. A gyűrű egyik oldalán nagy számú OH-csoport helyezkedik cl, számuk 3—8 között változik, a gyűrűnek ez a része poláros, viszonylag hidrofil tulajdonságú. A gyűrű másik oldalán konjugált kettőskötések vannak, a kettőskötések száma 3—7, a gyűrűnek ez a része apoláros, hidrofób tulajdonságú. Az összes kettőskötés transz konfigurációjú. A makrolid gyűrű amino cukorrészt (általában mikózamint) és karboxil-csoportot is tartalmazhat, e két csoport jelenléte miatt amfotér tulajdonságú. Némely esetben aromás oldallánc is található a gyűrűn, pl. candicidin. Ezek a jellemző szerkezeti tulajdonságok megszabják a Fizikai és kémiai tulajdonságokat. A konjugált kettőskötések jelenléte következtér ben a gyűrűben erős kromofor rendszer alakul ki, melynek bármilyen megváltozása a hatás elvesztését eredményezheti. Jellemző a polién kromoforokra, hogy érzékenyek hővel, UV sugárzással, extrém pH-értékkel, és különösképpen oxigénnel szemben. A poliének szerves oldószerekben jól definiált UV abszorpciós maximummal jellemezhetők, ami a molekula sokszorosan konjugált telítetlenségével van kapcsolatban. Az UV maximum helye, a konjugált kettőskötések száma és a polién színe között összefüggés mutatható ki. A polién antibiotikum-csoport felosztása alcsoportokra a kettőskötések száma szerint történik, vagyis az UV tartományban észlelt maximumok helye alapján. A triének 3, a tetraének 4, a pentaének 5, a hexaének 6, a heptaének pedig 7 kettőskötést tartalmaznak a kromofor rendszerben. Lineáris az összefüggés az UV tartományban észlelhető 3 éles abszorpciós maximum helye és a kromoforban lévő konjugált kettőskötések száma között, a poliének színe pedig ettől függ. A triének színtelen, a tetraének sápadt sárga, a pentaének sárga, a hexaének sárgás-narancs, a heptaének narancs színűek. Triének: atipikus, nem túl jelentős csoport. Tulajdonságaikban inkább a makrolid antibiotikumok másik csoportjához, a nem-poliéri makrolid antibiotikumokhoz (pl. erithromycin) hasonlítanak. Tetraének: fontos képviselője a nisztatin, molekulájában 6 kettőskötést tartalmaz ugyan, így a hexan-csoportba tartozik, de mivel csak 4 keitőskötés van konjugált helyzetben, a másik 2 kettőskötést pedig metilén-híd választja el a többi 4 kettőskötéstől, emiatt tetraénként viselkedik, pl. a tetraénekre jellemző UV-spektruma van. Ide tartozik még: pimaricin, stb. Pentaének: fontos képviselőjük a flavofungin, mely lakton-csoporttal konjugált karbonil polién. Szerkezete jól felismerhető a módosult UV-spektrumról, mely csak egy kiszélesedett csúcsot tartalmaz. Ide tartozik még: filipin, fungikromin-lagosin stb. Hexaének: nem jelentősek, ide tartozik: candihexin Heptaének: két, klinikailag is nagyon fontos tagja van: amphotericin B, candicidin. A további csoportosítás aszerint történik, hogy tarlahnaznak-e aromás-oldalláncot, vagy sem: l. klasszikus heptaének, nem tartalmaznak aromás részt, pl. amphotericin B, candidin. 2. aromás részt tartalmazó heptaének, p-amino-acetofenont tartalmaznak: ascosin, candicidin, N-metil-p-amino-acetofenont tartalmaz: perimicin. A poliének oldhatósági viselkedése a szerkezetükből következik, mivel a makrolid gyűrű egyik oldalán hidrofil, a másik oldalán pedig hidrofób csoportokat tartalmaz.. A kettőskötések számának a növekedésével a kromofor hidrofób jellege növekszik, s így csökken az oldhatóság. A gyakorlati szempontból jelentős polién antibiotikumok vízben gyakorlatilag oldhatatlanok. Orálisan adagolva alig vagy egyáltalán nem szívódnak fel, ezért per os toxicitásuk elenyésző. Parenterális alkalmazás esetén, különösen intravénás alkalmazásnál azonban az L.D50 érték néhány mg/testtömeg kg. (A poliének definícióját és jellemzését tartalmazó irodalom: S. M. Hammond: Biological Activity of Polyene Antibiotics, Progress in Medicinal Chemestry, Vol. 14, North-Holland Publishing Company, 1977, p. 105.) A polién antibiotikumok felhasználásra kerülnek még a szövet tenyészetekben a gombák távoltartására, élelmiszeriparban és a mezőgazdaságban a növényi gombakártevők ellen. Az ilyen irányú alkalmazhatóságoknak határt szab a vízben való nagyfokú oldhatatlanságuk, illetve a vizes diszperz rendszerekben mulatott nagyfokú instabilitásuk. A polién antibiotikumok elsősorban más, széles körben elterjedi fungicidekkel kombinálva kerülhetnek alkalmazásra, amelyekkel szemben azonban már jelentős mértékben kialakult a rezisztencia. Ezért nem csupán a vízoldékonyság növelését, illetve a vizes oldatban mutatott stabilitás fokozását kell megoldania a polién antibiotikumok alkalmazható forn.ulázásának, hanem azt a problémát is, hogy ezek kompatíbilisek legyenek, nedvesíthető por formulátumokban, más hatóanyagokkal kombinálva. A polién antibiotikumok poláros szerves oldószerekben (Pl. dimetil-szulfoxid, dimeííl-formamid, etanol stb.) oldhatók. Ha ezeket az oldatokat vízzel hígítjuk, az oldott antibiotikumok nem 5 '10 1 15 20 25 30 35 .4.0. 45 50 55 60 65 2
