196229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az A 40926 antibiotikum N-acilamino-glukuronil-aglikonjai és az A 40926 antibiotikum aglikonjai, valamint az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196229 2 beteg tömege és állapota, a bevitel módja és gyakorisága és a szóbanforgó betegségkiváltó ok. A találmány szerinti antibiotikumok, nevezetesen az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon és az A 40926 antibiotikum ágiikon, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói általában hatékonyak kb. 0,5—50 mg aktív komponens/testtömeg-kg napi bevitele mellett; ezt a mennyiséget tetszőlegesen osztjuk szét, napi 1—4 adagra. Különösen előnyösen olyan adagolási egységalakban készíthetjük ki a készítményeket, amelyek kb. 100—kb. 5000 mg/egység hatóanyagot tartalmaznak. Különböző mechanizmusok és módszerek alapulvételével késleltetett hatású készítmények állíthatók elő, amint ez a szakember számára ismert. Egy kitüntetett eljárás olyan késleltetett hatású készítmény előállítására, amely A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikont vagy A 40926 antibiotikum aglikont tartalmaz, abból áll, hogy ennek az antibiotikumnak egy vízoldhatatlan alakját alkalmazzuk, vizes vagy olajos közegben szuszpendálva. Gyógyszerkészítmények előállítása Intramuszkuláris injekció céljára szolgáló egységadagolási alakot állítunk elő 5 ml steril szuszpenzióval (USP) — ez 8% propilénglikolt tartalmaz — és 500 mg fiziológiailag elfogadható bázis-addíciós sóval, amelyet az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon AB komplexből állítottunk elő. Intramuszkuláris injekció céljára szolgáló egységadagolási alakot állítunk elő 5 ml steril szuszpenzióval (USP) — ez 8% propilénglikolt tartalmaz — és 500 mg fiziológiailag elfogadható bázis-addíciós sóval, amelyet az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon A faktorból állítottunk elő. Intramuszkuláris injekció céljára szolgáló egységadagolási alakot állítunk elő 5 ml steril szuszpenzióval (USP) — ez 8% propilénglikolt tartalmaz — és 500 mg bázis-addíciós, fiziológiailag elfogadható sóval, amelyet az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon B faktorból állítottunk elő. Intramuszkuláris injekció céljára szolgáló egységadagolási alakot állítunk elő 1,000 mg A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon keverékkel, amelyet vízben nem oldható alakban 5 ml steril vízben (pro inj.) szuszpendáltunk. Továbbá: a találmány szerinti antibiotikumok felhasználhatók a Clostridium difficile növekedésének elnyomására, amely a bélrendszerben pszeudomembrán-kolitiszt okoz. Ezek az antibiotikumok alkalmazhatók voltak a pszeudomembrán-kolitisz kezelésében az antibiotikumok vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói hatékony adagjának orális bevitele segítségével, miután a hatóanyagot gyógyászati szempontból elfogadható adagolási alakban kikészítettük. Ilyen alkalmazás esetén az antibiotikumok zselatin kapszulában vagy folyékony szuszpenzió alakjában vihetők be. Gyógyszerként való aktivitásuk mellett az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikonjai és az A 40926 antibiotikum ágiikon, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói felhasználhatók az állati növekedés elősegítésére. Erre a célra a találmány szerinti vegyületeket orálisan, megfelelő takarmányban adagoljuk be. Az alkalmazott pontos koncentráció azonos azzal, amely ahhoz szükséges, hogy az aktív komponenst a növekedést elősegítő hatásos mennyiségben biztosítsa normál mennyiségű takarmány elfogyasztása mellett. A találmány szerinti aktív vegyületnek az állattakarmányhoz való hozzáadását előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy megfelelő takarmány-premixet készítünk elő, amely az aktív vegyületet hatásos mennyiségben tartalmazza, és a premixet belekeverjük a teljes takarmányadagba. Egy másik megoldás szerint egy közti koncentrátum vagy takarmányadalék — amely az aktív komponenst tartalmazza — keverhető össze a takarmánnyal. A takarmány-premixek és a teljes takarmányok előállítási és beviteli módja kézikönyvekben található leírva, amilyenek pl. a következők: W. H. Freedman & Co., Applied Animal Nutrition, San Francisco, Amerikai Egyesült Államok, 1969, vagy Livestock Feeds and Feeding, O & B books, Corvallis, Oregon, Amerikai Egyesült Államok, 1977. Ezeket, a hivatkozás révén, a leírás részeivé tesszük. Az A 40926 kiindulási anyagok leírása és előállítása Az A 40926 antibiotikum komplex, az A 40926 antibiotikum A faktor, B faktor, Bo faktor, PA faktor vagy PB faktor előállítása úgy történik, hogy egy annak termelésére képes Actinomadura sp. törzset — azaz az Actinomadura sp. ATCC 39727 törzset vagy ennek egy A 40926 antibiotikumot termelő variánsát vagy mutánsát — aerob körülmények között vizes táptalajban (amely asszimilálható szén- és nitrogénforrásokat és szervetlen sókat tartalmaz) tenyésztjük. A fermentációs iparban rendszerint alkalmazott táptalajok közül sok felhasználható, egyes táptalajokat azonban előnyben részesítünk. Kitüntetett szénforrás a glükóz, mannóz, galaktóz, keményítő, kukoricaliszt stb. Kitüntetett nitrogén forrás az ammónia, a nitrátok, szójaliszt, pepton, húskivonat, élesztőkivonat, tripton, aminosavak stb. A táptalajban alkalmazható szervetlen sók azonosak azokkal a szokásosan alkalmazott oldható sókkal, amelyek képesek nátrium, kálium, vas, cink, kobalt, magnézium, kalcium, ammónium, klorid, karbonát, szulfát, foszfát, nitrát stb. ionok biztosítására. Az antibiotikum-termelő törzset rendszerint rátólombikban előtenyésztjük, majd a tenyészetet üvegfermentorok beoltására használjuk fel, jelenősebb mennyiségű antibiotikum előállítására. Az elő-tenyésztéshez alkalmazott táptalaj azonos lehet azzal, amelyet a nagyobb méretű fermentációkhoz használunk, de más táptalajok szintén felhasználhatók. Az A 40926 antibiotikumot termelő törzs 20 VC és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 24 "C és 35 °C között tenyészthető. Á fermentáció alatt az antibiotikum termelést oly módon követhetjük, hogy pl. biológiai vizsgálatokkal vagy vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) vagy nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) megha-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
