196226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, antiamnéziás hatású, tripeptid származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
196226 ? lázatban a fájdalomcsillapító hatás mértékeként azon állatok %-ban kifejezett számát adjuk meg, amelyek nem reagáltak a fájdalomingerre, 4. Asphyxiás anoxia (AA) elleni védettség A 22—24 g-os egereket 16 órás éheztetés után kezeljük a vizsgálandó anyaggal i. pM majd a kezelés után 100 ml-es, jól zárható üvegekbe helyezzük az állatokat, az üvegeket lezárjuk, és mérjük az utolsó légzőmozgásig eltelt időt. Védettnek minősítjük azokat az állatokat, amelyek túlélési ideje a kontroll csoport átlag túlélési idejét 30%-kai meghaladja. (A teszt leírása megtalálható a Life Sei., 16, 1607. (1975) alatti szakcikkben.] A 2. táblázat antihipoxiás hatás (AA) oszlopa az ilyen túlélő állatok számát adja meg %-ban kifejezve. 5. Hypobaricus hypoxia (HH) elleni védettség 22—24 g-os egereket 16 órás éheztetés után i. p. kezelünk a hatóanyagokkal, majd vákuum-exszikkátorba helyezzük az állatokat, és a nyomást 20 másodperc alatt 22,7 kPa-ra (170 mmHg) csökkentjük. Ettől az időponttól kezdve az utolsó légzőmozgásig regisztráljuk a túlélési időt. Azokat az állatokat minősítjük védettnek, amelyeknél a túlélési idő legalább 100%-kal meghaladja a kezeletlen kontroll csoport átlagos túlélési idejét. A 2. táblázat antihipoxiás hatás (HH) oszlopa az ilyen túlélő állatok számát tartalmazza %-ban kifejezve. [A teszt leírása megtalálható a Proc. Soc. Exptl. Bioi., 132, 629, (1969) alatti szakcikkben.] 6. T?trabenazin katalepszia gátló hatás A vizsgálatokat patkányokon végezzük. Az állatoknak i. p. beadjuk a vizsgált hatóanyagot, majd ezt követően 1 óra múlva 30 mg/kg dózisban i. p. tetrabenazint 11,2,3,4,6,7-hexahidro-3-izobutil-9,10-d!metoxi-llbH-benzo[a]kinolizin-2-on] adunk be nekik. Katalepsziásnak minősitjük azokat az állatokat, amelyek ha mellső végtagjaikat egy 7 cm magas oszlopra tesszük, 30 másodpercen belül nem korrigálják bizarr testhelyzetüket. A 2. táblázat antikatalepszia oszlopa a nem katalepsziás állatok számát adja meg %-ban kifejezve. [A teszt leírása megtalálható a Compt. Renol. Congr. Med. Alenistes Neurologistes, 19, 497. (1952) alatti szakcikkben.] 2. táblázat Hatóanyag L-DOPA potencírozó hatás a kontroll %-ábin 30 60 90 120 percben Antikatalepsziás hatás [%] Antihipoxiás hatás AA HH [%] [%] Fájd. csili. hatás I%] Pro-Leu-Gly-NH2 61 92 81 117 0 40 0 0 Z-D-Pip-Leu-Gly-O-CHj 96 98 140 102 0 10 0 D-Pip-Leu-Gly-CHí 112 77 78 126 10 10 10 0 Z-D-Pip-Val-Gly-O-CHj 338 157 86 73 0 10 0 0 Z-D-Pip-Leu-Gly-NHí 235 81 56 58 10 0 0 40 HPro-Leu-Gly-NH2 298 190 187 145 10 40 20 40 Z-HPro-Leu-Gly-NHí 72 97 111 95 0 0 0 0 BOC-HPro-Leu-Gly-NH2 241 147 140 105 10 0 0 10 Z-D-Pro-Leu-Gly-Ó-CHi 198 188 128 133 10 40 BOC-D-Pro-Leu-Gly-O-CHs 313 113 57 23 20 0 0 40 Z-D-Pro-D-Leu-Gly-CTL 370 350 200 150 10 40 20 40 Z-Glp-Leu-Pro-O-CHj 467 312 86 76 10 0 0 0 Z-Pro-Leu-Gly-CHí 81 99 149 195 10 0 0 0 BOC-GABA-Pro-Leu-Gly-NHí 283 81 71 53 20 0 0 20 A táblázatok adataiból az alábbi következtetések vonhatók le: 1. A D-pipekolinsavat tartalmazó trípeptidek antiamnéziás és L-DOPA potencírozó hatása jelentősen erősebb, mint a MIF ilyen hatása, de az L-DOPA potencírozó hatásuk csak az első órában mutat lényeges eltérést. Ennél a vegyületcsoportnál megjelenik az antikatalepsziás hatás és a Z-D-Pip- Leu-Gly-NH2-nál a fájdalomcsillapító hatás is, de az állatok hipoxiával szembeni védettsége kisebb a MIF-fel kezeitekhez képest. 2. Az N-terminális prolin homoprolinnal történő helyettesítése az antiamnéziás, az L-DOPA potencírozó, a fájdalomcsillapító hatást és a hipoxiával szembeni toleranciát befolyásolja jelentősen. A HPro-csoportban levő BOC-védőcsoport nem változtatja meg lényegesen az antiamnéziás és az L-DOPA potencírozó hatást, míg a Z-védőcsoport csökkenti a hatásosságot a nem védett tripeptidamidhoz képest. A MIF-nél hatásosabbak, vagy azonos hatásúak azok a származékok, amelyekben az N-terminális aminosav csoporton Z-védőcsoport, illetve amelyekben a C-terminális aminosav csoporton metoxi- vagy metil-csoport van. Ezen származékok L-DOPA potencírozó hatása szignifikánsan felülmúlja a MIF ilyen hatását. Az előbbiekhez még egy gyenge antikatalepsziás, antihipoxiás és fájdal >mcsillapító hatás is járul. Megállapíthatjuk tehát, hogy a MIF-hez képest erősebb antiamnéziás hatást mutatnak azon vegyületeir k, amelyekben egy D-pipekolil-csoport is van, és/vagy amelyekben az N-terminális aminosavon egy Z-védőcsoport, illetve a C-terminális aminosav csoporton egy metoxi- vagy metil-csoport van. A találmányunk szerinti (I) általános képletű tripeptid-származékok tehát egy vagy több hatá4
