196224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-béta-helyzetben alkinil-fenil-csoporttal szubsztituált 19-nor- vagy l9-nor-D homo-szteroidok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196224 2 majd egy részletben 0,75 mól/1 4-(2-trimetil-szililetinil)-fenil-magnézium-bromid oldattal elegyítjük. A reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C értékre állítjuk és 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 30 perc alatt hagyjuk 20 °C hőmérsékletre melegedni, hozzáadunk 1400 ml telített NH4CI oldatot és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot nyomás alatt metilénklorid/etilacetát 9:1 eleggyel kromatografáljuk. így 5,9 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 182 °C. IR(CHC13): 3510 (OH), 2155 (C=C), 1602— —1555—1500 (aromás), 1732 (17-keton) /SiMe3/ cm—1. NMR (CDCI3): 0,24 (Me3Si), 0,47 (17 Me), 3,99, 4,29—4,38 (11H), 4,41 (OH, 5H), 7,14—7,23, 7,37—7,46 (aromás hidrogén) ppm. 4-(2-Trimetil-szilil-etiniI)-fenil-magnézium-bromid előállítása: 43,74 g 4-(2-trimetil-szilil-etinil)-fenil-bromidot felveszünk 165 ml tetrahidrofuránban (A elegy) és inert atmoszféra alatt néhány csepp A elegyet 4,70 g porított magnézium 12 ml tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához adunk. A reakció óvatos 72 °C hőmérsékletű melegítés hatására rögtön beindul, majd folytatjuk az A elegy adagolását 68—71 °C közötti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 35 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. így 0,75 mól/1 koncentrációban kapjuk a magnézium reagens oldatát. B lépés: 3,3-Etilén-dioxi-5a-hidroxi-l l/?-[4-(2-trimetil-szilil-etinil)-fenil]-17/?-hidroxi-17aallil-ösztr-9-én A 43 mmól allil-bromidból vagy mintegy 26 mmól allil-magnézium-bromidból előállított magnézium-reagenst lombikba töltjük. Kevertetés közben 7 perc alatt 3,01 g 3,3-etilén-dioxi-5a-hidroxi- 1 l/?-[4-(2-trimetil-sziIil-etinil)-fenil]-17-oxo-ösztr-9-én 32 ml tetrahidrofuránba felvett oldatát csepegtetjük hozzá, majd 20 °C hőmérsékleten további 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután 62 ml telített vizes NH4CI oldatot adunk hozzá és éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 95:5, majd metilénklorid/etilacetát 85:15 eleggyel kromatografáljuk. így 2,37 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 192—193 °C. IR: 3505 (OH), 2155 (Si-C=C) /erős/, 1250, 844, 834 (SiMc), 3077 (=C-H), 1635 (C = C), 1000 (váll) cm—1. NMR (CDC13): 0,24 (SiMe3), 0,49 (18H), 3,98, 4,28-4,34 (11H), 4,41 (OH, 5H), 5,05—5,24 (-CH = CH2), 5,83— —6,22 (-CH = CH2), 7,11—7,21 és 7,34—7,44 (aromás hidrogén) ppm. C lépés: ll/?-(4-Etinil-fenil)-17a-alliI-17/Miiclroxiösztra-4,9-dién-3-on /. lépés: 2,14 g 3,3-etilén-dioxi-5or-hidroxi-ll/?-(4-[2-trimetil-sziIil-etinil]-fenil)-17/?-hidroxi-17a-alliI-ösztr-9-ént 200 ml metanol/víz 95:5 eleggyel keverünk el. Ezután 40 °C hőmérsékletre melegítjük és teljes oldódásig kevertetjük. Ezután hozzáadunk 2,17 mi mintegy 12n NH4OH oldatot és a reakeióelegyet 2 óra 15 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hozzáadunk 0,78 ml 5n vizes nátrium-hidroxid oldatot, további 15 percen keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd hagyjuk 38 °C hőmérsékletre hűlni. 2. lépés: A 38 °C hőmérsékletű reakcióelegyhez 33 ml 2n vizes sósavoldatot adunk és 15 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 200 ml enyhén sós vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid oldatban mossuk, szárítjuk és a szűrtetet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 95:5 eleggyel kromatografáljuk. így 1,35 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 116 °C. ÍR: 3620, 3600, 3560 (OH), 3305 (=C-H), 2108 (C=C), 1655 (C = 0), 1603 (C=C), 3080 (=C-H), 1440 (C=C, váll), 998, 919, 1593, 1558, 1503 (aromás hidrogén, váll) cm—>. NMR (CDC13): 0,55 (18 Me), 3,07 (H-C=C-), 4,41—4,48 (11H), 5,12—5,31 (-CH = CH2), 5,81 (4H), 5,83— —6,22 (-CH—CH2), 7,11—7,21 és 7,35—7,49 (aromás hidrogén) ppm. 5. példa 17a-(Klór-etinil)-l l/?-(4-etinil-feniI)-17/?-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on A lépés: 3,3-Etilén-dioxi-17cr-(klór-etinil)-11/7- -[4-(trimetil-szilil-etinil)-fenil j-ösztr-9-én- 5a,17/?-diol 10 ml 1,6 mól/1 hexános n-butil-lítium oldatot —5 °C hőmérsékleten lassan 25 ml éterrel elegyítünk, 0,67 ml cisz-diklóretilén 5 ml éteres oldatát csepegtetjük hozzá, majd a kapott szuszpenziót 10 percen keresztül kevertetjük. Ezután gyorsan 1,01 g 3,3-etilén-dioxi-5ö-hidroxi-l l/?-[4-(2-trimetil-szilil-etinil)-fenil]-17-oxo-ösztr-9-én 5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá és a hőmérsékletet hagyjuk 20 °C értéket elérni. Ezután 30 percen keresztül kevertetjük. Végül vizes NH4CI oldatra öntjük, éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 95:5 eleggyel kromatografáljuk. A terméket izopropil éterből átkristályosítjuk. Így 884 mg cim szerinti terméket kapunk. IR (CHC13): 3500 (OH), 3600 (OH), 2220 (C=C), 2157 (C=C), 1602, 1555, 1500 (aromás hidrogén), 1250, 867, 845 (SiMe3) cm—1. NMR (CDC13): 0,25 (Me3Si-), 0,45 (18 Me), 3,74-4,44 (OH), 3,97, 4,3-4,37 (11H), 7,17—7,2 és 7,3—7,43 (aromás hidrogén) ppm. B lépés: 17a-(Klór-etinil)-l l/?-(4-etinil-feuil)-17/?-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on 3 ml In vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk 860 mg 3,3-etilén-dioxi- 17or-klór-etinil-11/?-[4-(2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
