196224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-béta-helyzetben alkinil-fenil-csoporttal szubsztituált 19-nor- vagy l9-nor-D homo-szteroidok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196224 2 -trimetiI-szili!-etiniI)-fenil]-ösztr-9-én-5a,17y8-diol 30 ml metanolban felvett oldatához, majd 20 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten és 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Hozzáadunk 7 ml In vizes sósav-oldatot és 30 ml metanolt, majd 30 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot éterrel elegyítjük, és telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük. Éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 95:5 eleggyel kromatografáljuk. A maradékot etanol/víz eleggyel eldörzsöljük, szárítjuk. így 450 mg cím szerinti terméket kapunk. IR (CHCI3): 3600 (OH), 2212 (C=C), 3302 (=C-H), 2100 (C=C-), 1657 (C = 0), 1602 (C=C), 1555, 1503 (aromás hidrogén) cm—*. NMR (CDCI3): 0,5 (18 Me), 3,05 (H-C=C-), 4,44 (11H), 5,8 (4H), 7,11—7,21 és 7,38—7,48 (aromás hidrogén) ppm. 6. példa 17-(Klór-etinil)-ll/?-(4-etinil-fenil)-17-hidroxi-13or-ösztra-4,9-dién-3-on A lépés: 3,3-Etilén-dioxi-5a-hidroxi-l l/?-l4-(trimetil-szilil-etinil)-fenil]-13ff-ösztr-9-én-17-on 3,7 g 3,3-Etilén-dioxi-5a-hidroxi-llyö-[4-(2-trimetil-szilil~etinil)-fenil]-17-oxo-ösztr-9-én 650 ml dioxánban felvett oldatát 3 órán keresztül belemerülő higanygőzlámpával (Hanan TQ150) sugározzuk be, miközben az oldat hőmérsékletét 22—24 °C értéken tartjuk. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen 0,1% triefilamint tartalmazó hexán/etilacetát 4:6 eleggyel kromatografáljuk. így 1,6 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 182 °C. IR (CHCI3): 3508 (OH), 2155 (C=C), 1250, 864, 844 (SiMe3), 1730 (17-keto) cm—'. NMR (CDCI3): 1,11 (18 Me), 3,94 (H), 4,33 (5H), 7,03—7,12 (aromás H), 7,33—7,43 (aromás H) ppm. B lépés: 17-(Klór-etinil)-17-hidroxi-l l/?-(4-[2-trimetil-szilil-etinil]-fenil)-13a-ösztra-4,9- dién-3-on A és B izomerje 10 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú hexános n-butillítium szuszpenziót inert atmoszféra alatt 5 °C hőmérsékleten kevertetünk, majd lassan 25 ml étert adunk hozzá. Ezután 0,67 ml cisz-ciklór-etilént csepegtetünk hozzá és a kapott szuszpenziót 10 percen keresztül kevertetjük. Hozzáadunk 950 mg 3,3-etilén-dioxi-5a-hidroxi-1 l/?-[4-(2-trimetil-szilil-etinik)-fenil]-13a-ösztr-9-én-17-ont és 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vizes NH4CI oldatra öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen 0,2% trietilamint tartalmazó metilénklorid/etilacetát 9:1 eleggyel kromatografáljuk. így 115 mg 17-klór-etinil-17-hidroxi-ll/3- -[4-(2-trimetil-szilil-etinil)-fenil]-13or-ösztra-4,9- -dién-3-on A izomert és 235 mg 17-klór-etinil-í7-hidroxi-1 l/?-[4-(2-trimetil-szilil-etinil)-feniI]-13a-ösztra-4,9-dién-3-on B izomert kapunk. IR (CHCI3): A izomer = 3600 (OH), 2212 (CH=C), 1654 (C-O konjugált), 1604, 2155 (C=C), 1604 és 1504 (aromás H), 1250 és 864, 845 (SiMe3) cm—1; B izomer = 3601 (OH), 2250 (C=C), 1653 és 1621 (C=0 konjugált), 2156 (C=C), 1605 és 1503 (aromás H) cm-1. C lépés: 17-(Klór-etinil)-l l/?-(4-etinil-fenil)-17- hidroxi-13a-ösztra-4,9-dién-3-on A izomerje Inert atmoszféra alatt 0,4 ml In vizes nátriumhidroxid oldatot 100 mg 17-(kiór-etinil)-17-hidroxi-1 l/?-(4-[2-trimetil-szilil-etinil]-fenil)-13a-ösztra-4,9-dién-3-on metanolban felvett oldatához adunk és 40 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 1 ml In vizes sósav oldattal elegyítjük. Az oldószer nagy részét eltávolítjuk, a maradékot éterrel elegyítjük, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük. így 55 mg cím szerinti terméket kapunk. A 17-helyzetű csoport konfigurációját nem határoztuk meg. Az irodalom szerint (Steroids, 44, 349) 17/?-hidroxilcsoport a valószínű. UV (EtOH): 241 (E'i = 591, e = 25,500), 251 (E'i = = 569, e = 24,500), 276 (E'i=207), 285 (E11 = 304), 306 (E‘i=492, e = = 21,200) nm. NMR (CDCI3): 1,18 (18 Me), 3,05 (H-C=C-), 3,75—3,97 (UH), 5,71 (4H), 7,08—7,17 és 7,4—7,5 (aromás H) ppm. D lépés: 17-(Klór-etinil)-l l/?-(4-etinil-fenil)-17- hidroxi-13a-ösztra-4,9-dién-3-on B izomerje 225 mg 17-(klór-etinil)-17-hidroxi-ll£-[4-(2-trimetil-szilil-etinil)-fenil]-13a-ösztra-4,9-dién-3-on B izomert 10 ml metanolban oldunk, nitrogént buborékoltatunk át rajta és 1 ml In vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük. Ezutárt nitrogénatmoszféra alatt 20 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertetjük. Hozzáadunk 3 ml In vizes sósav oldatot és az oldószer nagy részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ezután sós vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és szűrjük, a szűrletcl csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 9:1 eleggyel kromatografáljuk. így 166 mg cím szerinti terméket kapunk. A 17-helyzetű csoport konfigurációját nem határoztuk meg. Irodalmi adatok (Steroids, 44, 349) szerint 17ö-hidroxilcsoport a valószínű. IR (CHCI3): 3601 (OH), 2215 (C^C-C1 hármaskötés), 3302 (=C-H), 2100 (C=C-H hármaskötés), 1653 (C = 0 konjugált), 1621 (C = C), 1606, 1504, 1557 (aromás H) cm—>. UV (EtOH): 241 (E1, =552, £ = 23,800), 250 (EJ, = = 526, £ = 22,700), 277 (ES = 203), 282 (E'i = 258), 285 (ES = 297), 305 (E't =466, £ = 20,100) nm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
