196224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-béta-helyzetben alkinil-fenil-csoporttal szubsztituált 19-nor- vagy l9-nor-D homo-szteroidok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196224 2 keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk 30 perc alatt 20 °C hőmérsékletre melegedni. Ezután a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid oldatra öntjük, etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 97:3 eleggyel kromatografáljuk. így 2 g cím szerinti terméket kapunk. IR (CHCb): 3480 (OH), 2840 (MeO), 1119, 1102, 1072 (dimetoxi-ketál) cm—1. 216 O (C=C), 1602, 1502, 1556 (aromás H), 1250, 872, 843 (Si/Me/j) cm-1. 3600 (OH), 2245 (C=C) cm-1. NMR (CDCb): 0,24 (SiMes), 0,42 (18 Me), 1,87 (=C-Me), 3,20 és 3,40 (OMe), 4,28 (11H), 4,70 (OH), 7,15—7,37 (aromás hidrogén) ppm. B lépés: 1 l/?-(4-Etinil-fenil)-17/?-hidroxi-17a-(l-propinil)-ösztra-4,9-dién-3-on 1. lépés: A szilil-vegyület előállítása Nitrogénatmoszféra alatt 1 g A lépés szerinti szilil-származékot 95 ml metanollal és 5 ml vízzel feloldódásig kevertetünk. Hozzáadunk 1 ml 28%os (12n) ammónia oldatot és a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután 0,2 ml lOn vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, és 15 percen keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. így kapjuk az A oldatot. 2. lépés: Dehidratálás és deketalizálás Az A oldatot 40 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 15 ml 2n vizes sósavoldattal elegyítjük. Ezután 15 percen keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hűtjük, vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-hidrogénkarbonát .oldattal mossuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml éterrel elegyítjük, a kristályosodást beoltással elindítjuk és az elegyet 16 órán keresztül állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk, amelynek során 383 mg cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont 155 °C. (cr)D= + 140,5° (c = 0,5%, kloroform). Az anyalúgot szilikagélen benzol és etilacetát 8:2 . eleggyel kromatografáljuk, 335 mg nyersterméket kapunk, amely éterből átkristályosítható. így 208 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 155 °C. IR (CHCb): 3600 (-OH), 2240 (-C=C-Me), 3305 (=CH), 2105 (C=C), 1657 (C=0), 1600 (C=C), 1590 (C0C), 1505, 835 cm—1. NMR (CDCb): 0,5 (18 Me), 1,92 (=C-Me), 3,06 (=C-H), 4,41-4,48 (11H), 5,82 (4H), 7,12—7,20, 7,15—7,37 (aromás hidrogén) ppm. UV (EtOH): 244 (£ = 22,300), 253 (£ = 22,300), 302 (£ = 20,200) nm. Cirkuláris dikroizmus (dioxán): 248 (Je =—30), 254 (zle=—32), 300 (Je = = +21,2), 355 (/l£= 0,9) nm. Az A/l. lépésben alkalmazott p-bróm-fenil-etinil-trimetil-szilán előállítása: A lépés: p-Brómfenil-acetilén 1. lépés: 95 g p-bróm-ácetofenont és 107 g foszfor-pentakloridot 70 °C hőmérsékletre melegítünk, amelyből megolvadás után nagy mennyiségű sósavgáz fejlődik. Az elegyet 10 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az első frakció (10 g) p-bróm-fenil-klór-etinilt tartalmaz; forráspontja 95 °C/5 Hgmm, a második frakció p-bróm-fenil-diklór-etilt tartalmaz; forráspontja 100—102 °C/5 Hgmm. Mivel a kapott két termék megfelelő kezeléssel ugyanazzá a származékká alakítható, ezeket elegyítjük. így 83,5 g A elegyet kapunk. 2. lépés: Az 1. lépés szerinti A elegyet 430 g 25%-os, etanolos kálium-hidroxid oldattal elegyítjük, és 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hűtjük és 2,5 liter jeges vízre öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra párojjuk, majd csökkentett nyomáson rektifikáljuk. így 26,5 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 90 °C/10 Hgmm. B. lépés: p-Bróm-fenil-etinil-trimetil-szilán 1. lépés: Inert atmoszféra alatt 8,5 g magnéziumforgácsot 20 ml éterrel és néhány csepp etil-bromiddal elegyítünk, a reakcióelegyet felforralva megindítjuk a reakciót, majd reflux közben 1 óra alatt 25 ml etil-bromid 300 ml éterben felvett elegyét adjuk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd állni hagyjuk. A reakcióelegy koncentrációja 0,7 mól/1. 2. lépés: 30 perc alatt 26,4 g p-bróm-fenil-acetilén 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát 215 ml magnézium reagens oldathoz csepegtetjük. A reakció etánfejlődés és hőmérsékletemelkedés közben azonnal beindul. A reakcióelegy hőmérsékletét 15—20 °C között tartjuk és 10 percen keresztül kevertetjük. Ezután 5 perc alatt 20 ml klór-trimetil-szilánt csepegtetünk hozzá. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és a reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 200 ml telített vizes NH4CI oldattal hígítjuk, dekantáljuk és tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az extraktumot sós vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 150 ml metanolban felvesszük, a kristályosodást beoltással beindítjuk és a kristályokat elválasztjuk, mossuk és szárítjuk. így 18,67 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 65 °C. 4. példa 1 l/?-(4-etinil-fenil)-17a-allil-17/? -hidroxi-ösztra-4,9- -dién-3-on A lépés: 3,3 Htiléndioxi-5or-hidroxi-1 l/?-[4-(2-trimetil-szili.-etinil)-fenil]-17-oxo-ösztr-9-én Nitrogénatmoszféra alatt 22,8 g 3,3-etilén-dioxi-5,10-epoxi-17-oxo-ösztr-9-ént 276 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk és oldódásig kevertetünk. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 1,38 g réz(I)-kloridot. Ismét oldódásig kevertetjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
