196224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-béta-helyzetben alkinil-fenil-csoporttal szubsztituált 19-nor- vagy l9-nor-D homo-szteroidok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196224 2 réz(I)-jodidot adunk hozzá kis részletekben. Ezután 30 percen keresztül —5 °C hőmérsékleten kevertetjük, 5 perc alatt 1,5 g 3,3,-dimetoxi-17/?-hidroxi-17a-( 1 -propinil)-ösztra-5,10-epoxi-9( 11 )-én 15 ml éterben felvett oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 1 órán keresztül kevertetjük, majd 20 ml 1 mól/1 ammónium-klorid oldatra öntjük, hozzáadunk 2,5 ml koncentrált ammóniát és levegő jelenlétében intenzíven kevertetjük. A kék szín megjelenése után további 15 percen keresztül kevertetjük, majd éterrel extraháljuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát/trietilamin 97:3: :0,4 eleggyel kromatografáljuk. így 720 mg cím szerinti terméket kapunk. (o)D= —74,5° (c = 0,6%, CHCI3). IR(CHC13): 3473 (OH), 2156 (C=C-Si-), 1237 és 846 (SiMe3), 1102—1047 (ketál), 1596—1573 és 1479 (aromás), 3603, 2136 cm—1. NMR (CDCI3): 0,25 [Si(CH3)3], 0,45 (18 Me), 1,89 (C = C-CH3 metilje), 4,25—4,73 (11H), 7,11—7,37 (aromás hidrogén) ppm. B lépés: 1 l/j-(3-etinil-fenil)-17/3-hidroxi-l7or-(l-propinil)-ösztra-4,9-dién-3-on 680 mg 3,3-Dimetoxi-ll/^(3-trimetil-szilil-etinil-fenil)-17a-(propinil)-ösztr-9-én-5a, 17/?-diolt, 20 ml metanolt és 0,7 ml 2n vizes nátrium-hidroxid oldatot 30 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 1 ml 2n vizes sósav-oldatot és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután hozzáadunk 1 ml 1 mól/1 vizes kálium-hidrogén-karbonát oldatot és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetáttal elegyítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 95:5 eleggyel kromatografáljuk. így 383 mg cím szerinti terméket kapunk. (a)D = +62° (c = 0,5%, CHCI3) IR (CHCI3): 3600(OH), 3304 és 2100 (-C=C-CH), 2235 (-C=C-Q cm—', 1675 (C=0), 1596 (C = C), 1576 és 1480 (aromás) cm-1. NMR (CDCI3): 0,53 (18 Me), 1,93(-C=C-CH3), 3,08 (H-C=C-), 4,4-4,47 (11H), 5,82 (4H), 7,2—7,36 (aromás hidrogén) ppm. UV (CHCI3): 238 (e= 18,300), 247 (e= 16,100), 301 (e = 19,800) nm. Cirkuláris dikroizmus : 214 {As — —- 6), 248 {Ae = — 4,4), 280 (zle= + 9,7), 286 (Zle = + 12), 300 {Ae = + 14,5), 350 {As = — 1) nm. 3-(Trimetil-szilil-etinil)-bróm-benzol előállítása : A 3-(trimetil-szilil-etinil)-bróm-benzol kiindulási anyagként szolgál az A lépésben. A lépés: l-bróm-3-etinil-benzol előállítása 1. lépés: 38 g m-bróm-acetofenont és 42 g foszfor-pentakloridot elegyítünk és 15 percen keresztül^ állni hagyjuk, majd 1 órán keresztül 70—75 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott foszfor-oxikloridot 100 mg higanyon ledesztilláljuk és a maradékot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 37 g klórozott köztiterméket kapunk, amelynek forráspontja 90—100 °C/5 Hgmm. 2 lépés: 45 g kálium-hidroxidot felveszünk 150 ml alkoholban és 30 percen keresztül 30 °C hőmérsékleten kevertetés közben oldjuk. 37 g 1. lépés szerinti terméket egy részletben hozzáadunk és a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 1 liter jeges vízre öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml metilénkloriddal elegyítjük, aktív szénnel kezeljük, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Rektifikálás után 10,15 Hgmm nyomáson 9,5 g terméket kapunk, amelynek forráspontja 80—85 °C/10—15 Hgmm. B tépés: 3-(Trimetil-szilil-etinil)-bróm-benzol Inert atmoszféra alatt 9,5 g 2. lépés szerinti terméket 100 g tetrahidrofuránban felveszünk és 25 ± °C hőmérsékleten 15 perc alatt 69 ml 0,8 mól/1 magnézium-etil-bromid oldatot adunk hozzá, majd 15 percen keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2 perc alatt hűtés nélkül 8 ml trimetil-szilil-kloridot adunk hozzá és 30 percen keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 2 mól/I vizes NH4CI oldatra öntjük, éterrel extraháljuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Rektifikálás után 12,1 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 78—84 °C/0,05 Hgmm. IR (CHCI3): 2160 (C=C), 1250, 874, 845 (Si-Me3), 1590,1581,1520,1503 (aromás) cm-*. NMR (CDCI3): 0,23 (Me3Si), 6,98—7,62 (aromás hidrogén) ppm. 3. példa 1 ljö-(4-Etinil-fenil)-17yö-hidroxi-17a-(l-propinil)-ösztra-4,9-dién-3-on A lépés: 3,3-Dimetoxi-17a-propinil-l ljß-(4-/(trimetil-szilil)-etinil/-fenil)-ösztra-9-én-5a, 17/1-diol 1. lépés: (p-Bróm-fenil-etinil)-trimetil-szilán-magnézium Inert atmoszféra alatt 2 g magnézium forgácsot, 5 ml vízmentes tetrahidrofuránt és néhány csepp brómreagenst elkeverünk. A reakciót néhány csepp dibróm-etán hozzáadásával megindítjuk, majd a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk és 20 perc alatt 18,6 g (p-bróm-fenil-etinil)-trimetil-szilán 70 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét adjuk hozzá. Ezután további 15 percen keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, amelynek során 1 mól/1 magnézium-vegyülctet tartalmazó reakcióelegyet kapunk. 2. lépés: Kondenzáció 0 °C hőmérsékleten és inert atmoszféra alatt 1,86 g 3,3-dimetoxi-17/?-hidroxi-17a -(1-propinil)-ösztra-5,10-epoxi-9(U)-ént adagolunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz. Ezután 100 g réz (I)-kloridot adunk hozzá, majd gyorsan 30 ml 1. lépés szerinti magnéziumreagens oldatot adunk hozzá. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 1 órán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
