196224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-béta-helyzetben alkinil-fenil-csoporttal szubsztituált 19-nor- vagy l9-nor-D homo-szteroidok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
196224 2 R1 R2 R3 R4 C2H5 OH 4-piridil H c2h5 OH H H B) (B) általános képletű vegyületek: R' R2 R3 R4 CH3 OH C=C-H H ch3 OH C=C-CH2CH3 H CH3 OH C=C-(CH2)2CH3 H ch3 OH C=C H CH3 OH c=c-cf3 H ch3 OH c=c-cf2cf3 H ch3 OH ch=ch2 H CH3 OH ch2-ch3 H CH3 OH ch3 H ch3 OH ch2ch2oh H ch3 OH ch2ch2ch2oh H CH3 OH CH=CH-CH3 (E) H ch3 OH CH=CH-CH3 (Z) H ch3 OH CH2-C(CH3)=CH2 H CH3 OH CF2CF3 H CH3 OH ch=c=ch2 H CH3 OH ch2c=c-h H CH3 OH (CH2)3CH3 H ch3 OH cf=cf2 H CH3 OH 2-piridil H CH3 OH 3-piridil H ch3 OH 4-piridil H CH3 OH H H 1. példa 17/J-Hidroxi-17a-(l-propinil)-l l/?-[4-(l nil)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on-propi-A lépés: 3,3-Dimetoxi-ll/3-[4-(propinil)-fenil]-17a-propinil-ôsztr-9-én-5or, 17/?-diol 10 °C hőmérsékleten inert atmoszféra alatt 150 mg CuCl-t adunk 1,49 g 3,3-dimetoxi-17/?-hidroxi- 17a-(l-propinil)-ösztra-5,10-epoxi-9,(ll)-én 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatához, majd a zöld szuszpenzióhoz 20 ml 0,75 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános 1-propenil-fenil-magnézium-bromid oldatot adunk, 1,5 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 20 ml 10%-os NH4CI oldatot és 50 ml vizet adunk hozzá és levegő jelenlétében intenzíven kevertetjük. Ezután etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/aceton 95:5 eleggyel kromatografáljuk. így 1,52 g dm szerinti terméket kapunk. lR(CHCb): 3602, 2250, 3470 (-OH), 2220 (-C=C-CH3)'cm_1. NMR (CDCb): 0,45 (18 Me), 1,06—1,89 (=C-CH3), 3,21—3,23 (2-OCH3), 4.24— 4,33 (11H), 4,71 (OH), 7,08—7,17 (aromás hidrogén), 7.24— 7,33 (aromás hidrogén) ppm. B lépés: 17/?-Hidroxi-17or-(l-propinil)-l l/?-[4(l-propinil)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on 1 g 3,3-Dimetoxi-ll/J-[4-(propinil)-fenil]-17aprop:nil-ösztra-9-én-5/?, 17ß-diolt (A lépés) elkeverünk 10 ml etanollal és 2 „cedex” gyantával, amelyet előzetesen etanollal mostunk. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 97,5:2,5 eleggyel kromatografáljuk. így 803 mg nyers terméket kapunk, amelyet 5 ml éterben oldunk, hozzáadunk 5 ml izopropil-étert és kristályosításhoz beoltjuk. Ezután az étert csökkentett nyomáson mintegy 5 ml térfogatig eltávolítjuk. Elválasztás után a terméket izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 539 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 120—130 °C. (ö)d = + 147° (c = 0,5%, CHCI3). IR (CHCI3): 3603 (OH), 2220 és 2250 (C=C), 1654 és 1600 (C = O és C = C) cm—'. NMR (CDCI3): 0,5 (18 Me), 1,92 és 2,07 (=C-CH3), 4,37—4,44 (11H), 5,8 (4H), 7,09 és 7,311 (4H, aromás, kvadruplet J = 8 Hz) ppm. UV (EtOH): A max: 246 (e = 22,000), 255 (e = = 22,900), 301 (e = 18,100). Cirkuláris dikroizmus (EtOH): A: 250 (Ae-—27,5), 256 (Ae = — 31,2), 301 (Ae= +22,8), 356 (de = —0,75) nm. 1 -(4-Bróm fenil)-propin előállítása : Az A lépésben alkalmazott magnézium-vegyület előállításához kiindulási anyagként alkalmazott l-(4-bróm-fenil)-propin előállítható 75 g p-bróm-propiofenonból és 78,5 g foszfor-pentakloridból, amelyeket inert atmoszféra alatt elkeverünk és 1 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A melegítés közben mintegy 20 percen keresztül intenzív sósavgáz-fejlődés figyelhető meg. A keletkezett foszfor-trikloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd rektifikálás után 63 g nyers terméket kapunk. Ezt 250 ml etanol és 65 g kálium-hidroxid elegyében felvesszük, 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet 1 liter jeges vízre öntjük. Ezután éterrel extraháljuk, sós vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Rektifikálás után 24,2 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 72—74 °C/0,1 mbar. 2. példa 1 l/î-(-3-Etinil-fenil)-l 7/î-hidroxi-l 7or( 1 -propinil)-ösztra-4,9-dién-3-on A lépés: 3,3-Dimetoxi-l l/?-(3-trimetil-szilil-etinil-fer':i)-17or-propinil-ösztr-9-én-5a, 17/?-diol Inert atmoszféra alatt 5 g 3-(trimetil-szilil-etinil)bróm-benzolt 100 ml éterhez adunk, 5 percen keresztül —5 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 12,5 ml 11,6 mól/1 koncentrációjú hexános n-butil-lítium szuszpenziót adunk hozzá, és 45 percen keresztül —2 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután —7 UC hőmérsékletre hűtjűk és 5 perc alatt 1,9 g F, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
