196224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-béta-helyzetben alkinil-fenil-csoporttal szubsztituált 19-nor- vagy l9-nor-D homo-szteroidok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 i 96 224 2 Rj' és R4' jelentése hidroxilcsoport, acetoxicsoport, etinilcsoport vagy propinilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, továbbá propilcsoport vagy propenilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, vagy R3 ' és R4 ' együtt (g) vagy (j) képletű csoportot képeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül külön kiemeljük a következőket: — 1 l/?-(4-etinil-fenil)-17/?-hidroxi-17a-(l-propinil)-ösztra-4,9-dién-3-on ; — 1 ly3-(4-etinil-fenil)-17a-allil-1 Iß -hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on; — 17a-(klór-etinil)-1 l/?-(4-etinil-fenil)-17/?-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on; és — 17er-(klór-etinil)-9a-10a-epoxi-l l/?-(4-etinil-fenil)-17/?-hidroxi-ösztra-4-én-3-on. A találmány szerinti eljárás során (II) általános képletű vegyületet, a képletben K jelentése blokkolt keton funkciós csoport, Ri, R2 és X jelentése a fenti, a ketocsoport felszabadítására képes dehidratáló reagenssel (IA) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyet kívánt esetben a) aromásítószerrel, elszappanosítószerrel és kívánt esetben alkilezőszerrel vagy acilezőszerrel az A és B gyűrű helyén (b' ") általános képletű gyűrűt tartalmazó vegyületté alakítunk, ahol Re jelentése a fenti, vagy b) oxidálószerrel az A és B gyűrű helyén (d') képletű gyűrűt tartalmazó vegyületté alakítunk, majd kívánt esetben a szabad hidroxil csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 1—5 szénatomos karbonsav származékkal acil-oxi csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk. A (II) általános képletben K előnyös jelentése ketálcsoport vagy ciklikus ketálcsoport, így dimetil- vagy dietil-ketál-, etilén-dioxi- vagy tio-ketálcsoport. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint a ketocsoport felszabadítására alkalmazott dehidratálószer szulfongyanta (savformájú), például általánosan ismert polisztirol-alapú vagy sztirol/divinil-benzol-polimer alapú szulfongyanta, de alkalmazható ásványi sav is, így sósav vagy kénsav, rövidszénláncú alkanolban vagy perklórsav ecetsavban vagy szulfonsav, így p-toluol-szulfonsav. A dehidratálási reakció során a (II) általános képletű vegyületben előforduló védőcsoportok általában lehasadnak. Ez elsősorban a 17-helyzetű R3 és Rí szubsztituens jelentésében előforduló hidroxilcsoportokra érvényes. Ha ez nem következik be, a védőcsoportok ismert módon, például lúgos hidrolízissel eltávolíthatók. Az A és B gyűrű helyén (b'") általános képletű gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyidet előállítása során aromásítószerként előnyösen alkalmazhatók az acil-halogenidek, így acetil-bromid, valamint ecetsav-anhidrid vagy ezek elegye. Elszappanosítószerként előnyösen alkalmazhatók az alkálifém-bázisok, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, nátrium-amid, kálium-terc-butilát vagy lítium-acetilid etilén-diaminban. A reakciót előnyösen rövidszénláncú alkoholban, így metanolban vagy etanolban végezzük. A reakciókörülményektől függően a D gyűrűben adott esetben előforduló reakcióképes funkciós csoport, így I7/?-helyzctű hidroxilcsoport parciálisán acetileződhet. Ennek során a kívánt 17/i-hidroxi termék mellett bizonyos mennyiségű 17/í-O-acetil terméket is kapunk. Ez a 17-hidroxi- és 17-O-acetil termék szokásos módon, például kromatográfiásan szétválaszt haló. A kívánt esetben végrehajtott alkilezést a szokásos módon végezzük. Előnyösen alkalmazható alkilezőszer az alkil-halogenid, így alkil-jodid, valamint az alkil-szulfát, elsősorban a metil-szulfát. Az acilezést szintén a szokásos módon végezzük, amelynek során elsősorban acil-halogenidet alkalmazunk. Az A és B gyűrű helyén (d') képletű gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása során oxidálószerként előnyösen alkalmazhatók a persavak, így m-klór-perbenzoesav, perecetsav /agy perftálsav, valamint hidrogén-peroxid önmagában vagy hexaklór- vagy hexafluor-aceton jelen{tében. A hidroxil-aminnal vagy annak származékával végrehajtott reakciót a szokásos módon végezzük. Az acil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános kepletű vegyületek előállításához a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (IA) általános képletű és az A és B gyűrű helyén (b'") vagy (d') általános képletű gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületet karbonsav-származékkal reagáltatjuk. Ennek során az acilezendő terméket szimmetrikus anhidriddel vagy savkloriddal reagáltatjuk piridin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. Ez elvégezhető savas katalízis segítségével is, amelyhez p-toluol-szulfon-savat alkalmazhatunk. A találmány különösen az (I') általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelynek során (II') általános képletű vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként. A képletben K, Ri ', R2', R3' és Rí ' jelentése a fenti. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek előállíthatok, oly módon, hogy — (III) általános képletű vegyületet Rí ' csoporttal szubsztituált fenil-magnézium-halogeniddel vagy fenil-lítiummal reagáltatunk kívánt esetben rézhalogenid jelenlétében, vagy — (IV) általános képletű vegyületet, a képletben D gyűrű jelentése (fi) általános képletű csoport, ahol R2, Y és Z jelentése a fenti, Rí csoporttal szubsztituált fenil-magnézium-halogeniddel vagy fenil-lítiummal reagáltatunk, kívánt esetben rézhalogenid jelenlétében és a kapott (VA) általános képletű vegyületet ultraibolya besugárzás segítségével (VB) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd a kapott (VA) vagy (VB) általános képletű vegyületet a) H-C=C-CH20-Gp általános képletű vegyülettel, ahol Gp hidroxil védőcsoportot jelent, (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol a D gyűrű (f2) általános képletű gyűrűt jelent, majd a (VI) általános képletű vegyületet redukálószerrel és ezután hidroxilcsoportot deblokkolószerrel reagáltatva (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol a D gyűrű (f3) általános képletű gyűrűt jelent, ahol a szaggatott vonal adott esetben előforduló kettős kötést jelent, majd a (VII) általános képletű vegyületet — oxidálószerrel (1IA) általános képletű vegyü-5 ’0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
